[发明专利]甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法，属于药物化学的技术领域。

背景技术：甾体类肌松药物属非去极化型神经肌肉阻断剂，现已在传统肌松药物中成为大手术的首选药物。罗库溴铵(Rocuronium Bromide)便是一起效迅速、中时效的非去极化肌松药物。US4894369描述了式I化合物罗库溴铵的两种制备方法。

第一种方法的反应式如下：

由于该方法采用部分酰化，即式IV化合物在20倍溶剂中，采用1.12～1.13摩尔的酰化剂选择性酰化，再通过碱性氧化铝柱层析得到式III化合物，式III化合物的制备较困难；而式III化合物和溴化剂3-溴丙烯成盐反应后，也需通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。

第二种方柱的反应式如下：

式II化合物先和溴化剂3-溴丙烯成盐反应生成式V化合物，而后式V化合物在30倍水中，于室温下水解反应14天，蒸馏浓缩至干，加甲苯带尽水，把甲苯浓缩至尽，再通过碱性氧化铝柱层析得式I化合物(即罗库溴铵)。

US2005/0159398A1描述了对US4894369第一种方法的改进，采用在有机溶剂中选择性酰化式IV化合物，再用稀酸选择性水解副产物式II化合物，后经二次重结晶得高纯度的式III化合物，但该步反应工艺不易控制，收率较低；式III化合物再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物(即罗库溴铵)。

CN1803826(申请号：2006102000552)描述了对US4894369第二种方法的改进，

以式V化合物为原料，采用稀酸选择性水解式V化合物的3位酰基，用弱碱中和后，水层用惰性且与水不互溶的溶剂提取，得式I化合物(即罗库溴铵)。此方法取得了较好的效果，产品收率达70％左右，HPLC纯度达98.5％。该申请人在继续深入的研究中发现，还有进一步提高罗库溴铵产品收率和纯度的方法。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种甾体类肌松药物罗库溴铵的制备方法。本发明针对现有技术的不足，以式II化合物为原料，采用稀酸选择性水解，水解反应无须任何有机溶剂，后处理无需通过柱层析，经二次重结晶即得高纯度的式III化合物，再和溴化剂3-溴丙烯成盐得式I化合物罗库溴铵；其操作简便，成本低，且收率较高，产品质量好。

本发明是这样实现的：以下式II化合物为原料，在单一不同浓度的稀酸中选择性水解式II化合物的3位酰基，用弱碱中和后，经二次重结晶得式III化合物，再和溴化剂3-溴丙烯在有机溶剂中成盐，即得式I化合物罗库溴铵；

其反应路线如下：

每摩尔的式II化合物使用2.5～15摩尔当量的质量百分比浓度为9～30％的稀酸。

所用的稀酸为无机酸；优选的无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸或高氯酸。

所述水解反应温度为25～50℃，反应时间为2～15小时。

水解反应结束后，为避免弱碱中和时造成17位酰基的水解，弱碱中和过程为：在2～5℃温度下，用碳酸氢钠、碳酸钠水溶液或氨水溶液中和，调PH值至7～8。

每摩尔的式III化合物使用2～20摩尔的溴化剂3-溴丙烯。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。

所述的溴化成盐反应温度为5～56℃，反应时间为3～24小时。

所用的原料式II化合物为纯度97％以上的类白色结晶。

本发明反应结束后可得到定量的罗库溴铵，HPLC纯度达99％以上，从式II化合物到罗库溴铵产品的总收率达80％左右。

下表为本发明方法与现有技术(CN1803826)效果的比较：