[发明专利]一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途

说明书

本申请是中国专利申请03103031.9(发明名称为：一类新型埃坡霉素化合物及其制备方法和用途)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一类新型聚酮化合物，特别涉及一系列新型埃坡霉素化合物，以及这类化合物的制备方法，和该化合物在制备抗肿瘤，抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物组合物中的应用。

背景技术

埃坡霉素A(EpoA)和埃坡霉素B(EpoB)为聚酮化合物衍生的16元大环内酯新型化合物，最初从土壤细菌纤维堆囊菌(Sorangium cellulosum)菌株So ce90中分离出来，其结构式如下所示。它们为最先被分离，合成并确证的埃坡霉素，(Hofle et al.，1996，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)：1567-1569；Gerth et al.，1996.J.Antibiotics 49(6)：560-563)。聚酮化合物在自然界存在于多种生物体中，由聚酮化合物合成酶合成。聚酮化合物合成酶通常被简称为PKS(polyketide synthase)。

            EpoA：R＝H；EpoB：R＝CH₃

埃坡霉素A和B对治疗癌症有巨大的潜能。虽然在结构上不相似，但埃坡霉素族的作用机理和有名的癌症药物紫杉醇(paclitaxel，Taxol)极为相似，包括诱导微管蛋白聚合，以及稳定微管形成(microtubule assembly)。这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。特别是，它们对具有多种癌症药物耐药性(MDR)的肿瘤细胞系，尤其是对耐紫杉醇和其它抗癌药物的肿瘤细胞系，显示出引人注目的效果(Altmann et al.，2000.Biochem.Biophys.Acta.1470(3)：M79-91；Bollag et al.，Cancer Res.55(11)：2325-2333)。

埃坡霉素A和B的脱氧配对物，也称为埃坡霉素C和D，已经成功地被化学全合成，但也能从天然的埃坡霉素产生菌株S.cellulosum的发酵提取物中，和许多作为微量组分的其它埃坡霉素类似结构一起检测到。与埃坡霉素B相比，埃坡霉素D表现出类似的抗癌活性，但细胞毒性较小。

美国专利US5843718和US6033883中描述了在重组宿主细胞内重组modular PKS基因而生产新型聚酮化合物，以及在宿主细胞体内，如链霉菌(Streptomyces)，大肠杆菌(E.coli)及粘细菌(Myxobacterial)中引入异源PKS基因而生产聚酮化合物的重组方法，其中埃坡霉素的生物合成酶(聚酮化合物合成酶PKS)是由5个基因产物(epoA，B，C，D和E)所组成的多功能，多蛋白复合体。在不能生产埃坡霉素的宿主细胞内，如链霉菌Streptomyces coelicolor和粘细菌黄色粘球菌(Myxococcus xanthus)中，通过引入异源埃坡霉素基因并表达而生产埃坡霉素A和B已有报道(Tang，et al.Science 287：640-642；Julien & Shah，2002，Amtimicrobial.Agent Chemother.46(9)：2772-2778，列于此以作参考)。

目前，人们正致力于开发作为更加有效的化疗试剂的埃坡霉素和其相关结构的类似物，如通过化学半合成可对天然存在的埃坡霉素化合物进行修饰。PCT出版物WO99/27890中描述了埃坡霉素A和B转化成为相应的内酰胺类似物的转化反应。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列新型埃坡霉素化合物；并提供了该类化合物的生产制备方法：该方法用于制备这类新型埃坡霉素化合物中的4-脱甲基埃坡霉素D或B及相应的唑配对物，以及采用化学修饰或生物转化的方法从埃坡霉素D或B及4-脱甲基埃坡霉素D或B中，制得本发明的其它新型埃坡霉素化合物；本发明进一步提供了这类新型埃坡霉素化合物在制备抗肿瘤，抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物组合物中的应用。

本发明提供的埃坡霉素衍生物，具有如下通式(I)

其中，

A-D为下述式(a)的碳碳双键或为式(b)的环氧基团：

Q和R1独立地选自H，C_1-4烷基或NH₂中的任意一种，

R4不存在，或当A-D为C-C单键时，R4为羟基基团；

R2，R3各自独立地选自H，羟基，NH₂和CH₃；