[发明专利]阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物。其 新形成的化合物具有增加苦参碱类化合物或阿魏酸的生物学作用，和/或降低其毒性，和/ 或增加药物的溶解性。

研究背景

阿魏酸的化学名称为4-羟基-3-甲氧基肉桂酸，是植物界普遍存在的一种酚酸，是当 归、川芎、阿魏等中药的有效成分之一，广泛存在多种植物中。可以通过提取或合成的方 法获得。其具有广泛的药理作用，例如抗炎、抗菌、抗氧化、增强免疫、抗肿瘤、抗心血 管疾病、抗纤维化、抗老年痴呆等都有报道。苦参是常用的中药之一。其含多种生物碱， 以苦参碱(matrine)、氧化苦参碱(oxyma-trine)为主，其次有槐果碱(I-sophocarpine)、槐 定碱(sophoridine)，N-氧化槐果碱(N-oxysophocarpine)、和异苦参碱等。其开发的药物有 苦参素、苦参碱、槐果碱等在临床上主要用于慢性肝病的治疗、抗病毒、抗肿瘤的治疗以 及心血管病的治疗，具有抗病毒、抗肝纤维化、免疫调节作用及抗炎、抗变态反应作用等。 我们的研究发现，阿魏酸与苦参碱类化合物拼接形成的盐类、酰胺类和酯类化合物可明显 增加苦参碱类化合物和/或阿魏酸的作用，具有明显的协同作用，和/或降低苦参碱类化合 物的毒性，和/或增加阿魏酸的水溶性。

发明内容

本发明涉及阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的化合物。

本发明所涉及的阿魏酸包括阿魏酸和其异构体。本发明所涉及的苦参碱类化合物主要 包括苦参碱、氧化苦参碱(苦参素)、槐果碱、氧化槐果碱、槐醇、白金雀花碱以及苦参碱 的异构体槐定碱、异苦参碱等。其结构特征是具有四环的喹嗪啶，如图：

阿魏酸的结构                      苦参碱类生物碱的基本结构

氧化苦参碱               苦参碱                  槐果碱

氧化槐果碱               槐定碱                  异苦参碱

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接方式可以是盐类化合物，也可以是酰胺 类或酯类化合物。其阿魏酸上取代的位置可以在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8等(见 下图)。其中1、2或3个基团与苦参碱类生物碱连接后，其余基团可以由药学上可接受的 盐或氢、羟基、羧基、羰基等基团连接。

苦参碱类生物碱结合的位置

本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物具 有明显的协同作用，即既增加阿魏酸的生物学效应又苦参碱类化合物的生物学效应。例如 抗脏器纤维化作用，改善血液流变学，抗病毒作用，抗炎作用，抑制胆碱酯酶的作用，止 痛和止痒作用，抗血栓作用，抗血小板聚集作用，抗菌作用，抗肿瘤作用，抗氧化作用， 降血脂作用，增加免疫，增加精子活力和运动，抗高血压作用等。

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物形成化合物可明显增强阿魏酸和苦参碱类化合物 的药理作用。包括对心脏和血管的作用，对中枢神经系统的作用，治疗肝炎的作用，治疗 脏器纤维化的作用，改善血液流变学的作用，消炎止痛和止痒作用，改善免疫的作用，抗 菌和抗病毒作用等。

本发明所涉及的阿魏酸与苦参碱类形成的盐类和酯类化合物可明显减轻阿魏酸和/或 苦参碱类化合物的毒性作用。

本发明涉及的阿魏酸与苦参碱类化合物拼接后所形成的盐类、酰胺类或酯类化合物可 明显增加阿魏酸的水溶性。

实施例一阿魏酸苦参素盐的的制备

将阿魏酸用少许乙醇溶解，加入等摩尔的苦参素水溶液，按照常规方法制成冻干粉针。

实施例二阿魏酸槐果碱酰胺的合成

将阿魏酸和苦参素加入反应釜中，加入催化剂反应后，硅胶柱层析分离得化合物。

实施例三阿魏酸苦参碱酯的合成

准确称取一定量的阿魏酸置于锥形瓶中，加入一定量的苦参碱，加入催化剂溶液，封 口，置于恒温振荡水浴中，80℃，反应10小时，反应完后，硅胶柱层析分离得化合物。 按照通常的化学反应可以拼接成的化合物可以用下表示例。

表1.阿魏酸在R1和R2位置上由苦参碱类生物碱取代形成的化合物示例