[发明专利]拓扑异构酶抑制剂、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及拓扑异构酶抑制剂吲哚咔唑类化合物，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，及用于治疗肿瘤疾病的用途。

背景技术

DNA拓扑异构酶是细胞的一种核酶，在细胞周期中维持DNA的拓扑学状态，参与DNA的复制，转录，重组和有丝分裂，染色体的断开和连接过程。现代研究表明在哺乳动物中拓扑异构酶分为两种：拓扑异构酶I(Top I)和拓扑异构酶II(Top II)，也是目前主要有抗肿瘤药作用的重要靶点。

已知DNA拓扑异构酶I在人成人纤维细胞中含量与细胞生长状态无关，即使在静止期也能维持较高水平，在肿瘤细胞中的含量比正常高。在正常细胞中，Top II的含量是细胞周期性的，由Top II基因控。Top II的活性在Go期最低，在细胞分裂期较高，而在S期达到最高。Top II的活性也与细胞的增殖速度成比例，在快速生长的细胞中高，反之，在慢速生长的细胞中低。Top II在肿瘤细胞中的半衰期比在正常细胞中的半衰期长4倍。因此，以Top为作用靶点的抗肿瘤药物具有一定的选择性。

发明内容

本发明公开了一类吲哚咔唑类化合物，它们对拓扑异构酶具有良好的抑制作用，即能抑制肿瘤组织中过多激活的拓扑异构酶，从而治疗与之相关的的肿瘤，是潜在的治疗癌症药物。

本发明的吲哚咔唑类化合物结构通式(I)如下：

其中G₁代表氢或C_1～3的烷基；

G₂或G₃各自独立地代表氢、卤素、C_1～3的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、苯甲酰基、氨基、烷氧基、苯氧基或巯基；

G₄代表氢、C_1～6的烷基、羟甲基、卤代甲基、C_1～6的的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酸酰胺残基，氨基酸酰胺残基中的胺基包括含4至7个原子的饱和杂环胺，所述杂环含有1至2个独立选自N、O或S的杂原子，该杂环被1至4个下列取代基取代：甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基或二乙氨基。

上述氨基酸优选是甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸。

G₁优选代表甲基。

G₂优选代表H或甲氧基。

G₃优选代表H或甲氧基。

G₄优选代表氨基酸残基、氨基酸酯残基或氨基酸酰胺残基。氨基酸酰胺残基的胺基优选含甲基哌嗪、乙基哌嗪、哌啶或吗啉。

本发明化合物可以含有一个或一个以上的不对称碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括其各种单一非对映异构体、消旋体以及单一R和S对映异构体。

本发明化合物可以和药学上可接受的盐结合成盐，药学上可以接受的盐可以是有机或无机碱形式，例如与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)或有机碱和N-四烷基铵盐(如N-四丁基铵)成盐。对于具有碱性基团的式(I)化合物，则可以由有机或无机酸成盐。例如可以由盐酸、硫酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、樟脑磺酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。

本发明化合物也可以采用制成酯、氨基甲酸酯或其他前药形式，当以这种形式给药时，其在体内转变为活性形式起效。

本发明还公开了一种药用组合物，其中含有治疗效量的本发明化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。

本发明的化合物可用下列方法制备得到：

其中G₁、G₂、G₃、G₄的定义同上。R表示上文中优选的氨基酸基团。

以数项标准药理学检验规程进行评价，结果表明本发明化合物作为拓扑异构酶抑制剂具有显著活性并且可作为抗肿瘤药。基于所述标准药理学检验程序评价中所显示的活性，本发明化合物因而可以用于抗肿瘤领域，适用范围包括乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌和白血病等。

下面是本发明部分化合物的药理学试验方法及活性数据：