[发明专利]胰岛素经鼻给药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种胰岛素制剂，具体涉及一种胰岛素经鼻给药制剂。

背景技术

胰岛素是一个由51个氨基酸组成的多肽激素，其分子量约为5800，在正常个体(非糖尿病的)胰岛的β细胞内生成。胰岛素主要起到调节糖代谢，降低血糖水平；胰岛素的缺乏将导致糖尿病。众多的糖尿病人需要长期频繁的施用胰岛素来维持可接受的血糖水平。

胰岛素最常用的给药方法是皮下注射，一般注入腹部或大腿上部。为了维持可接受的血糖水平，通常需要每天注射胰岛素至少一次或两次，并在必要时补充注射速效胰岛素。胰岛素的注射给药方式给患者带来众多不便。首先，患者会发现每天频繁的注射既困难又麻烦，还伴随着疼痛，因此可能会导致不情愿而不遵医嘱，由此一些较严重的患者会危及生命。此外，皮下注射胰岛素的吸收也相对较慢，通常需要45～90分钟，且释放缓慢，增加低血糖的风险。因此，医药工作者一直在寻求可以避免自我注射同时胰岛素又可以迅速吸收入体内的胰岛素制剂和给药途径。

现在国内外已经提出了各种可能的替代性胰岛素给药方式，包括肠溶口服、直肠内、透皮、肺部等给药方法。

尽管这些技术避免了皮下注射的不适，但它们也都受到了自身限制。直肠内给药不方便不舒适，不易为患者接受。将胰岛素制备成肠溶口服制剂最能为患者接受，但是胰岛素为多肽药物，对胃肠道各种蛋白酶非常敏感，并且胃肠道的粘膜紧密程度高，胰岛素难于透过，且肠溶口服制剂胰岛素的释放时间难以确定，药物可能会在不适当的时间释放入血。透皮给药同样需要克服皮肤的障碍，因此生物利用度很低，成本较高。肺部给药业已取得进展，2006年辉瑞公司的exubera肺部干粉吸入剂成功上市，尽管胰岛素的吸收较迅速且避免了疼痛，但是其市场反映并未取得预期效果，因为其使用需要较高的技巧，并且还需要患者定期检查肺生理情况。

将胰岛素经鼻给药，可增加脂溶性的胰岛素以雾化液体或粉末的形式释放至鼻腔粘膜，经粘膜上皮丰富的毛细血管和淋巴管吸收，与皮下注射相比吸收和消除均更为迅速，与肺部吸入相比使用更为便利、安全性更好。但是，经鼻给药仍然面临难题。

国内外在胰岛素鼻腔给药方面开展了大量的基础研究工作，二十年前即有研究发现胰岛素经鼻给药可使得血糖下降，使人们对鼻腔给药途径寄予了很大期望。胰岛素是大分子蛋白质药物，亲水性强，较难透过鼻粘膜的上皮细胞层，通常的办法是加入吸收促进剂。

但经进一步研究表明，鼻腔给药存在的最大问题是吸收促进剂对鼻粘膜纤毛的毒性。如何减轻或消除药物及其其添加剂的纤毛毒性，提高胰岛素透膜吸收，是使胰岛素经鼻给药成功进入临床应用的先决条件。

日本株式会社DDS研究所2001年在中国申请的专利，其申请号为01801146.2，胰岛素的经鼻吸入制剂，公开了以多孔球状碳酸钙作为载体的含胰岛素制剂，其中多孔球状碳酸钙是柱状或针状微晶或者它们的平行连生结晶的集合体，碳酸钙微粒在18-115μm，其比表面积不低于1.5m²/g，胰岛素以单层或多层的形式附载在其上。该专利存在的一个明显缺陷是使用大量的碳酸钙载体，容易对鼻粘膜产生刺激性。

日本产业化研究株式会社2002年在中国申请专利，其申请号为02804546.7，胰岛素的经鼻药用组合物，该发明提供一种以具有特定粒子分布的结晶纤维素聚集体作为胰岛素载体的经鼻用粒状组合物，其中胰岛素为未实施可溶化处理的粉末，且该结晶纤维素聚集体有90％以上的粒子分布在10～350μm的粒径范围内；胰岛素粉末与结晶纤维素聚集体的重量配比为1∶1～500，优选1∶2～100，通过将药物粉末和固体载体均匀混合进行制备而得。该专利存在的一个明显缺陷是使用了大量的结晶纤维素，不溶性异物的加入容易对鼻粘膜产生刺激性。

美国本特利药品公司2004年在中国申请专利，其申请号为200480041300.9，用于胰岛素治疗的药用组合物及方法，公开了用胰岛素治疗患者的组合物和方法，其组合了胰岛素、渗透增强剂以及保持酸性pH的液体载体，其pH不超过4.5，通过鼻喷雾形式释放。其中的渗透增强剂为CPE-215(环十五酸内酯)，该渗透增强剂在低温时容易产生结晶，而为了保持胰岛素的稳定性，该制剂需要低温保存，因此还需要加入结晶抑制剂；此外，该渗透增强剂在包含胰岛素的水相中乳化，因此选择了HLB值7～14的表面活性剂，所得的油滴粒径在0.1～20μm。因此，该专利存在的一个明显缺陷是渗透增强剂对鼻黏膜可能有刺激性及毒性，且容易吸收进入体内可能导致不可预知的副作用。