[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼)的制备方法。

背景技术：

盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride，商品名：特罗凯，Tarceva)是表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。

盐酸厄洛替尼分子结构式

盐酸厄洛替尼的合成路线主要是美国Pfizer Inc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等报道的(US5747498)，其合成路线如下：

该路线以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化，还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到盐酸厄洛替尼(II)。Jyothi Prasad等在专利(WO200706091)中提到该路线在硝化反应时反应受底物的影响较大，当底物数量增加时，产物的得率和纯度都会有很大下降，还原硝基时使用价格昂贵的金属催化剂，最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没有报道。

Jyothi Prasad等在专利(WO200706091)中提出了新的合成路线

该路线以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，先脱去6，7位上的甲基，保护羟基，氯代，和间氨基苯乙炔反应，然后脱去保护，最后和卤代乙基甲基醚反应得到盐酸厄洛替尼。该路线要先脱甲基再保护，后面还要脱保护，增加了反应的步骤，无形中降低了得率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼)的制备方法，以解决现有技术 中的缺陷。

本发明提供了一种盐酸厄洛替尼的制备方法，该方法包括如下步骤：

①以3，4-二羟基苯甲醛为原料，和盐酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物1；

②化合物1和氯乙基甲醚在无机或有机碱作用下反应得到化合物2；

③化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

④化合物3氧化得到化合物4；

⑤化合物4还原得到化合物5；

⑥化合物5环化得到化合物6；

⑦化合物6经氯代后和间氨基苯乙炔反应得到盐酸厄洛替尼。

其中化合物1-6的具体结构式见盐酸厄洛替尼得合成路线图。

其中步骤①中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；脱水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、醋酐或二氯亚砜；

步骤②中，反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵，四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；

步骤③中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70度；

步骤④中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇 或异丙醇；氧化试剂为过氧化氢、过氧化叔丁醇、过硼酸钠、过硼酸钾或过氧化苯甲酸，优选过氧化氢、过硼酸钠；

步骤⑤中，反应的溶剂为1-4碳的醇或乙酸乙酯，优选甲醇和乙醇；催化剂为2％-20％(重量百分比)含量的钯碳、盐酸或醋酸；还原试剂为氢气、甲酸铵、甲酰铵、铁粉、锌粉或保险粉；

步骤⑥中，环化试剂为甲酸或甲酰胺；

步骤⑦中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧膦；溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜、正己烷或二氯乙烷。

本发明的具体的合成路线图如下：

盐酸厄洛替尼的合成路线

本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实现本发明。

本发明的优点在于：

一、本发明使用3，4-二羟基苯甲醛为原料，避免了专利方法中必须脱甲基，上保护和脱保护的方法，缩短了合成路线；

二、将硝基还原再水解氰基改为氧化氰基然后再还原硝基，从而避免了氰基水解过程中水解过头的风险；

三、先氧化氰基到酰胺，产物是固体，水溶性差，可以很容易离心，避免使用大量溶剂萃取。

四、所有反应条件都很温和，适于工业化生产。

具体实施方式：