[发明专利]5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸 盐的合成方法。

背景技术：

光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质 等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸 盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床 上用于光化性角化病(Actinic Keratoses，AK)的治疗。

虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可 进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为：

1.以甘氨酸为原料，邻苯二甲酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、 水解(J.Chem.Soc.(1954，1820))：

2.以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解 (EP 607，952)：

3.以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、 水解(EP 483，714)：

4.以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、 水解、脱羧、水解(J.Org.Chem.(1959，556))：

5.以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解(Can.J.of Chem.(1974，3257)；Bull.De Soc.Chimi.de France (1956，1750))：

6.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解(Tetra. Lett.(1984，2977))：

7.以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解(syn. Commun.(1994，2557))：

8.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原 、水解(syn.(1999，568))：

9.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取 代、氢化还原(syn.(1999，568))：

从以上的合成路线来看：要么合成路线太长，收率因此不高， 而且设备投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不会太低(如路 线4和8)；要么路线简短但使用的试剂不是污染大(如路线4、6) ，安全性差(如路线6和7)就是价格过于昂贵(如路线2、3和9)， 或者操作的条件苛刻(如路线1和2)。最具工业化前景的合成路线 是5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难 题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5-位溴代的产 物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应 条件来消除而主要通过纯化分离的方法。过去的技术主要通过柱 层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的 刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。最近有专利报道 (CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行 盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的得率太 低(7％)，而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二甲酰亚胺钾盐，其 生产成本并不低。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐 的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。

本发明方法的原理是：

以丙二酸环酯进行烷基化反应，得到的产物进行酯交换反应，然后羟 胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。

具体路线如下图：

具体的方法步骤为：

方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟 胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(式(III))；

其中，式(I)和式(II)为：

R₁，R₂分别为氢或C₁-C₄的烷基或取代的苄基，R₃为C₁-C₄的烷基 或取代的苄基，X为Cl，Br，OTs或OMs；

式(III)为：

其中优选的式(I)化合物为丙二酸环酯。