[发明专利]含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，本发明还涉及含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物的制备方法，本发明化合物可有效地抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)，从而可应用于男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的治疗。 

背景技术

辉瑞公司推出的西地那非(WO94/28902)是第一种用于治疗男性勃起障碍的口服PDE5抑制剂。它通过抑制平滑肌细胞内的V型磷酸二酯酶，使得该酶的底物cGMP水平升高，引起平滑肌的松弛与血管舒张，从而增加该处的血液流量而导致勃起。 

其后各大制药公司和研究小组开发了大量其他结构的PDE5抑制剂。WO98/49166、WO99/54333、WO 01/87888公开了另一系列吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物；WO2004/096810公开了一系列5，7-二胺吡唑并[4，3-d]嘧啶化合物；WO2004/108726公开了一系列二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物；WO2004/101567公开了一系列咪唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪4(3H)-酮化合物；WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677中公开了一系列吡啶并吡嗪酮化合物；WO2005089752公开了一系列四环咔啉化合物；WO2005/012303和WO2007/002125公开了一系列黄嘌呤类化合物；WO03/0207242公开了一系列多环胍黄嘌呤化合物，它们也都显示出较强的抑制V型磷酸二酯酶(PDE5)活性。 

研发中的PDE5抑制剂还用于糖尿病消化道症状、胰岛素耐受和高血脂。 

尽管西地那非取得了较显著的临床疗效，但由于其对PDE5以外的其他磷酸二酯酶(PDE)同工酶也有不同程度的抑制作用，临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞、视物模糊、光敏、视物色淡等毒副作用。一方面，这些副作用与剂量相关，因此发现作用更强的PDE5抑制剂，才有可能减低剂量、降低毒副作用；另一方面，视觉紊乱症状是西地那非对存在于视网膜的VI型磷酸二酯酶 (PDE6)也有抑制作用的结果，所以提高选择性，尤其相对于PDE6的选择性，是寻找新的PDE5抑制剂的又一目标。 

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一类如下通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物； 

本发明的另一目的是提供含有上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物组合物； 

本发明的还一目的在于提供上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物的制备方法； 

本发明的再一目的是提供上述含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为V型磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗男性勃起功能障碍等多种血管障碍性疾病的药物中的用途。 

本发明人设计和合成了一系列新的如下面通式I所示的含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物： 

其中， 

R¹代表H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₃卤代烷基或被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₃烷基； 

R²代表C₂-C₆烷基、C₃-C₆链烯基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₃卤代烷基或被C₃-C₆ 环烷基取代的C₁-C₃烷基；