[发明专利]一种肝靶向型智能纳米胶束前药系统及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种基于聚乙烯亚胺的肝靶向型智能纳米胶束前药系统，并提供制备该纳米尺度自组装大分子前药的方法，属生物医药技术领域。

背景技术

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。早期肝癌由于缺乏特征性征象，多表现为肝区隐痛、食欲差、腹胀、乏力等，与多数消化道疾病症状相似，目前的检测方法难以早期准确诊断，临床发现的肝癌多属中晚期肝癌，肝脏已经受到严重损害，故使临床治疗方案的选择和疗效受到很大的制约。目前，手术切除是治疗肝癌的首选，但术后容易复发，其主要原因是癌灶残留。若术后辅助化疗，可明显降低复发率，提高存活率，但是，化疗药物大都存在明显的疗效-剂量依赖关系，即增大药物的用量可明显的提高疗效。但药物剂量的增加必加重全身的毒副作用。为了提高肝癌治疗效果，除了需从“早发现，早诊断，早治疗”着手外，新的肝癌治疗药物的发现或现有肝癌治疗药物疗效、选择性和生物利用度的提高成为改善肝癌临床治疗效果的关键。

生物医药与纳米技术的融合集成而诞生的纳米生物医药技术，在肝癌等人类重大疾病的临床诊疗方面显示了诱人潜力。其中，靶向性的纳米药物载体技术由于特异性强，效果显著，避免损伤正常组织，为人类提高现有肝癌治疗药物的临床疗效和生物利用度，降低其毒副作用提供了理想的解决方案。如日本Matsumure研究小组以聚乙二醇和天冬氨酸的两嵌段共聚物胶束载带阿霉素(代号NK911)和紫衫醇(代号NK105)治疗实体瘤已分别进入临床II期和临床I期研究(Y.Matsumure，Proceedings of the 2004 international Conference on MEMS，NANO andSmart Systems(ICMENS’04))，显示出较好的临床应用前景。Kataoka研究小组以聚乙二醇单甲醚与天冬氨酸的两嵌段共聚物为载体载带阿霉素而获得粒径分布均匀的核——壳结构纳米胶束，研究发现纳米胶束药物能富集于实体瘤中，在血液中的稳定性良好(Y.Bae，S.Harada，K.kataoka，Angew Chem.Int.Ed.42(2003)4640.)。以聚乙二醇和天冬氨酸的共聚物胶束为抗癌药物载体虽然取得了不少成功(Yip YL etal.Application of phage display technology to cancer research.Curr Pharm Biotechnol.2002，3(1)：29-43.)，但也存在几方面的不足。首先，药物与药物载体间以降解非常缓慢的酰胺键连接，药物释放缓慢，指定时间内药物难以达到治疗剂量；其次，亲水的聚合物壳层(PEG)降低了细胞对纳米微粒的吞噬作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种毒副作用小、临床疗效和生物利用度高、对肝癌细胞具有靶向性的肝靶向型智能纳米胶束前药系统。

本发明的另一目的在于提供上述肝靶向型智能纳米胶束前药系统的制备方法。

为了克服已有技术存在的缺陷，本发明利用聚乙烯亚胺(PEI)的“质子海绵”效应，肝癌靶向因子的靶向性，阿霉素良好的治疗效果，提供一种基于聚乙烯亚胺的肝靶向型智能纳米胶束前药系统。聚乙烯亚胺由于分子中含有多级胺(如1级、2级、3级胺)，有“质子海绵”的功能，当其进入溶酶体后在质子泵作用下吸收质子(H+)的同时带入反离子，使溶酶体中离子浓度加大，渗透压加大，水份进入，从而使溶酶体膜破裂，使药物逃逸溶酶体。

本发明提供的肝靶向型智能纳米胶束前药系统由三个功能部分组成：(1)远端连肝癌靶向因子的聚乙二醇亲水链段为胶束的壳层；(2)化疗药物(如阿霉素)共价连接在促使溶酶体膜破裂的水溶性高分子链段上组成疏水部分作为胶束的核层；(3)化疗药物与载体间的溶酶体可降解(酸可降解)的连接键，其结构通式为：

[T-PEG]n-PEI-(ADR)m

其中T为肝靶向基团；PEG为聚乙二醇；PEI为聚乙烯亚胺；ADR为阿霉素作为治疗药物。n，m为1-350的整数。

本发明提供的肝靶向型智能纳米胶束前药系统中肝靶向基团可为D-半乳糖，乳糖或靶向肽，以实现其主动靶向。PEG分子量可为35000Da，25000Da，10000Da，3500Da，1800Da。优选为3500-25000Da，更好实现其在血液中的长效循环。本发明采用的是分子量分别为60000Da，10000Da，1800Da，1200Da，600Da，423Da的支化或直链PEI。