[发明专利]以乙苯为原料合成酮洛芬的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机药物的制备方法，具体为合成酮洛芬的方法。

背景技术

酮洛芬(Ketoprofen)属非甾体消炎镇痛药，由法国Phone-poulenc公司开发，其消炎镇痛作用比布洛芬强而快。

酮洛芬有许多合成方法，其有代表性的方法有：

①从苯乙酮出发，经氯甲基化，苄基化，达式缩合，高锰酸钾氧化，最后经精制得到产品，总收率为40％左右，其化学反应式如下：

②《酮基布洛芬的合成新工艺》(专利申请号95109877)，是以2-氨基-二苯酮或4-氨基-二苯酮或它们的氨基保护化合物为起始原料，经α-卤代丙酰化(或先丙酰化后卤化)、缩酮、重排、水解、重氮脱氨基，合成酮基布洛芬。本发明原料价廉易得，反应中生成的异构体可不经分离均能合成目标产物，以2-氨基或4-氨基-二苯甲酮为原料，经2-溴丙酰化，缩酮化，重排，脱氨基等反应制得产品，反应式如下：

③CN1253543以苯胺为原料，经2-氯丙酰化、付克环合、苯甲酰化、碱水解开环、重氮化脱氨基，最后得到酮洛芬，反应式如下：

④以间甲基苯甲酸为原料，经过酰氯化、付克酰化、甲基卤代、氰化、甲基化、硷水解、酸化结晶，最后得到酮洛芬，反应式如下：

上述几种合成方法都存在这样或那样的不足：

路线①虽然原料易得，但总收率低，而且Darzens缩合反应需要使用大量的金属钠，给安全生产带来很大的火灾事故隐患；而且高锰酸钾氧化一步收率和选择性都不高；在氧化过程中酮洛芬会发生深度氧化，造成产品必须多次精制才能达到标准，最终导致总收率低至40％；

路线②也有五步反应，且分别对氨基和酮基进行保护和转化，导致原料利用率下降，成本上升；

路线③实际上是由苯胺为原料经5步反应制得酮洛芬，而且重氮化脱氨基采用昂贵的次磷酸钠作为还原剂，既增大了成本，又造成含磷废水污染，不利于环保；

路线④反应步骤多达六步，又需使用剧毒的氰化钠，而且在甲基化过程中能生产双甲基产物，导致产品很难精制。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种收率高、能改善环境、成本低的以乙苯为原料合成酮洛芬的方法。

本发明目的的实现方式为，以乙苯为原料合成酮洛芬的方法，将乙苯硝化生成邻、对硝基乙苯，邻、对硝基乙苯混合异构体在DMF中，无水碳酸钾催化下与二氧化碳发生羧化反应，生成邻、对硝基苯丙酸钠混合物，

邻、对硝基苯丙酸钠在水溶液中催化氢化生成邻、对氨基苯丙酸钠，氢化催化剂用钯炭或Raney镍，

邻、对氨基苯丙酸的氨基直接与苯甲酰氯、在氯化锌催化下发生付克酰化反应，生成化合物2-(2-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸、2-(2-氨基-5-苯甲酰基苯基)丙酸和2-(4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸的混合物；

2-(2-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸、2-(2-氨基-5-苯甲酰基苯基)丙酸和2-(4-氨基-3-苯甲酰基苯基)丙酸混合物的钠盐和亚硝基酸钠的混合水溶液滴加到异丙醇/水和硫酸组成的溶液中，在铜粉催化下完成重氮化-还原-脱氨基反应生成粗酮洛芬，异丙醇与水的比例为50-70％，异丙醇与邻、对氨基苯丙酸钠的摩尔比为5-15，亚硝酸钠与邻、对氨基苯丙酸钠的摩尔比为1.5-3.0，其反应式如下：

本发明有以下优点：

1、以邻、对硝基乙苯混合物为原料，节省了邻硝基乙苯、对硝基乙苯分离的费用和成本；

2、在苯酚钠催化下使硝基乙苯与廉价的二氧化碳反应高产率生成硝基苯丙酸钠，使硝基苯丙酸钠在水中进行了氢化还原，既安全环保，又节约成本；

3、使氨基苯丙酸与苯甲酰氯直接发生付克反应，省去了氨基的保护和脱保护，大大减化了反应步骤，降低了成本，减少了废物排放；

4、以适量铜粉催化，用异丙醇作重氮化脱氨基反应的还原剂，既节约成本，又避免了含磷废水的治理困难问题。

具体实施方式

本发明由廉价的邻硝基乙苯或对硝基乙苯，或以任意比例的邻硝基乙苯和对硝基乙苯的混合物为原料经羧化、还原、苯甲酰化，脱氨基四步反应合成酮洛芬。

下面以邻硝基乙苯和对硝基乙苯的混合物为原料举出本发明具体实施例：

1、邻(对)硝基乙苯的合成：