[发明专利]一种新型有机铂配合物的制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型有机铂配合物的制备和用途，该配合物具有抗癌作用。

背景技术

在现有抗癌药物中，铂类药物例如顺铂(Cisplatin)和卡铂(Carboplatin)占有重要的地位。后来发展起来的第二代和第三代有机铂类药物如奥沙利铂(Oxaliplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、乐铂(Lobaplatin)和庚铂(Heptaplatin)作为目前抗癌一、二线药物已广泛应用于临床。但这些配合物的活性并没有超过顺铂和卡铂，且仍不能有效地克服毒副作用和交叉抗药性等缺点。

顺铂(Cisplatin)            卡铂(Carboplatin)

为了克服上述缺点，人们开展了大量的研究与开发工作，如江森马泰公司与施贵宝公司联合开发的新型混胺二羧酸四价铂配合物双乙酸基-氨，环己基胺-二氯合铂(V)JM216(Kelland，L.R.；et al.，Cancer Res.1992，52，3857；Kelland，L.R.，et al.，Cancer Res.1992，52，822；Kelland，L.R.；et al.，Cancer Res.1993，53，2581 and U.S.Pat.No.5,244,919)，具有口服活性、毒性低，与顺铂、卡铂无交叉耐药性；AmorMED公司开发的顺式-氨，(2-甲基吡啶)-二氯合铂(II)AMD473(Holford，J.F.；et al.，Anti-Cancer Drug Des.1998，13，1 and Raynaud，F.I.，et al.，Clin.Cancer Res.1997，3，2063-2074 and Holford，J.F.，et al.，Br.J.Cancer 1998，77，366 and U.S.Pat.No.5,665,771)是通过空间位阻效应以降低耐药性而设计的。与顺铂相比，AMD473 2-甲基吡啶取代了顺铂的一个氨，甲基位于Pt—N平面的上方，增加了药物与其它物质反应的位阻作用，使其水解、与细胞内硫醇类物质反应及与DNA片段结合的速度降低，从而降低药物的毒副作用，同时克服了某些肿瘤细胞对顺铂的抗药性(Wang，E.，Giandomennico，C.M.，Chem.Rev.，1999，99(8)：2451-2466；Zhang，Z.，et.al，Chem.J.ChineseUniversities(高等学校化学学报)，1997，18(8)：1259-1261)。临床试验也表明该化合物比老的铂类药物耐受性更好，而且至今尚没有发现该化合物肾毒性或神经毒性的证据。目前正在进行III期临床试验。

斑蝥素(cantharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑蝥体内中的一种防御性毒素。临床试验表明：斑蝥素有明显的抗癌作用，对肝癌、食道癌、胃癌、肺癌等均有抑制效果，此外还有抗病毒、壮阳、升高白细胞等生物活性。

R：CH3斑蝥素R：H去甲斑蝥素      环斑铂(II)

北京医科大学(邹娟，窦培延和王夔，中国专利申请号：CN95103058)以去甲斑蝥酸(DMCA)作为配体合成了一类新的铂配合物(如环斑铂(II))，毒性小，抗肿瘤活性优于顺铂。王夔教授等研究发现：环斑铂(II)其作用机制不同于其他铂配合物，是通过嵌插到DNA碱基对之间以非共价键方式与DNA结合的，所以这样不容易产生耐药性。香港中文大学(欧阳植勋等；中国专利申请号：CN01823141；CN200410033701)发明了环斑铂(II)对顺铂、卡铂或奥利沙铂产生的耐药株有抑制作用，并且发现与去甲斑蝥素有协同作用。

发明内容

本发明意外地发现一种新型有机铂配合物(1)，与顺铂和AMD473相比较，抗肿瘤细胞活性更强，水溶性更好，毒副作用更小。

本发明的第一方面提供了一种新型有机铂配合物通式(1)，及其药物可接受的溶剂化物、光学异构体、以及药物可接受的载体：

其中，

A为氧亚甲基(OCH₂)，巯亚甲基(SCH₂)，氨亚甲基(NHRCH₂)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；

B为氧亚甲基(OCH₂)，巯亚甲基(SCH₂)，氨亚甲基(NHRCH₂)，氧羰基(OCO)，硫羰基(SCO)或胺基羰基(NHCO)；