[发明专利]埃坡霉素冻干组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及埃坡霉素(Epothilones)冻干组合物及其制备方法。

背景技术

埃坡霉素是一类微管稳定化的细胞毒性物质，属于含有7个手性中心的16元大环内酯类化合物，其抗肿瘤机制与紫杉醇非常相似，是一种新型的微管稳定剂，具有促进鸟苷三磷酸(GTP)依赖性微管蛋白聚合形成微管的作用，并对微管具有稳定作用，并通过稳定微管组装过程抑制微管的解聚、微管束排列异常、形成星状体，进而抑制细胞形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制肿瘤细胞的生长，甚至诱导其死亡，诺华(Novartis)公司开发的埃坡霉素B(Patupilone，EPO906)已进入临床III期研究。

由于埃坡霉素难溶于水，且在水溶液中不稳定，开发埃坡霉素的注射液，既要解决埃坡霉素的水溶性问题，又要解决其稳定性问题；而冻干制剂无疑是较好的选择。

CN99803672.2、CN200480029613.2专利申请中披露了制备埃坡霉素冻干制剂的组方，其中包括将5.0mg依普西龙B(埃坡霉素B)和1500mg的甘露醇配制成30ml的水溶液，冻干，由于埃坡霉素难溶于水，该技术方案实际上根本不可能实现；该专利还披露了采用羟丙基-β-环糊精作为增溶剂制备埃坡霉素的冻干粉针制剂，但是随着对环糊精了解的深入，其作为注射用药用辅料的副作用也引起了人们的关注，注射用羟丙基-β-环糊精不仅能够引起肾毒性、而且还能够引起溶血。

ZL02804090.2专利披露了使用叔丁醇-水来溶解氮杂埃坡霉素B以制备冻干原液，冻干品重新配制成可静脉注射药用溶液时，要使用聚氧乙烯蓖麻油-无水乙醇溶解后，再使用乳酸格林氏溶液来稀释，整个操作甚为繁琐复杂，且还使用聚氧乙烯蓖麻油，而随着临床上注射用聚氧乙烯蓖麻油辅料引起严重过敏反应事件的不断增多，目前很多新开发的难溶性药物注射剂已经不使用聚氧乙烯蓖麻油作为注射用药用辅料。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供了一种新的埃坡霉素冻干组合物，其主要包含埃坡霉素、增溶剂和冻干赋形剂，其中增溶剂为聚乙二醇硬脂酸酯。

本发明增溶剂不限于上述所列举，还可以是其它对埃坡霉素增溶效果好，副作用低的增溶剂，如聚乙二醇300/400。

本发明埃坡霉素不仅包括埃坡霉素的系列化合物，还包括埃坡霉素的衍生物。

本发明埃坡霉素冻干组合物中的药物活性成分还可以是其它与埃坡霉素结构相似的大环内酯类化合物，如紫杉醇及其衍生物或类似物。

本发明埃坡霉素优选选自埃坡霉素A，埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、BMS-247550和BMS-310705；其中，埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C和埃坡霉素D的结构式见式I；

R=H,埃 坡霉素 A         R=H,埃 坡霉素 C

R=CH₃,埃 坡霉素 B   R=CH₃,埃 坡霉素 D

I

BMS-247550-“氮杂埃坡霉素B”和BMS-310705是施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司开发的半合成埃坡霉素B类似物，其结构如式II所示。

本发明埃坡霉素冻干组合物中，增溶剂优选聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯可以为聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯，还可以为硬脂酸聚氧乙烯酯；本发明进一步优选为聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯；更进一步优选为Solutol HS 15型号的聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。

Solutol HS 15是一种由巴斯夫(BASF)公司研发的增溶剂，与聚氧乙烯蓖麻油、吐温80相比有更好的增溶效果，但其水溶液粘度较低，静脉注射后血清组胺释放低，溶血作用低，生理耐受性高，符合现代高效低毒增溶剂的标准，且已通过注射药物应用验证。该品已被收录在欧洲药典中，并将很快通过美国药典的审定。Solutol HS 15在室温下外观为淡黄白糊状物，凝固点为25-30℃，主要活性成分为12-羟基硬脂酸与聚乙二醇660形成的酯，其结构如下：

本发明中，Solutol HS 15增溶机制为胶束增溶，Solutol HS 15的硬脂酸部分聚集形成疏水内核，聚乙二醇亲水长链部分向外伸展，形成亲水外壳，其将埃坡霉素类药物及与埃坡霉素结构相似的药物包封于疏水内核中，从而实现增溶。

本发明中Solutol HS 15的HLB值为14-16，临界胶束浓度为0.005-0.02％。