[发明专利]取代桂皮酰哌嗪衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及取代桂皮酰哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代桂皮酰哌嗪衍生物，以及它们的可药用盐或溶剂化物，具有以下结构通式：

式(1)

其中：R₁，R₂，R₃可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，卤素，含1～8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，含1～8个碳的烷胺基。

优选的化合物是：

1-a.(E)-1-[4′-(4″，5″-二氯苄基)哌嗪-1′-基]-苯丙-2-烯-1-酮；

1-b.(E)-1-[4′-(4″，5″-二氯苄基)哌嗪-1′-基]-6，7-二甲氧基-苯丙-2-烯-1-酮；

1-c.(E)-1-[4′-(4″，5″-二氯苄基)哌嗪-1′-基]-6，7-甲氧甲氧基-苯丙-2-烯-1-酮；

1-d.(E)-1-[4′-(4″，5″-二氯苄基)哌嗪-1′-基]-6，7-二羟基-苯丙-2-烯-1-酮；

1-e.(E)-1-[4′-(4″，5″-二氯苄基)哌嗪-1′-基]-6，8-二甲氧基-7-对乙氧基苄基-苯丙-2-烯-1-酮；

结构式分别是：

本发明的另一目的是提供制备该取代桂皮酰哌嗪衍生物即化合物(1)的方法：将取代桂皮酸与3，4-二氯苄基哌嗪通过二环己基羰二亚胺(DCC)偶合的方式制备化合物(1)，反应式为：

其中基团R₁，R₂和R₃定义与目的一中相同。

本发明的又一目的是提供取代桂皮酰哌嗪衍生物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明的再一个目的是提供取代桂皮酰哌嗪衍生物的药物组合物在制备抗肿瘤疾病药物中的应用。

本发明提供的取代桂皮酰哌嗪化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。

本发明提供的取代桂皮酰哌嗪化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药物伊立替康(Irinatecan，CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱(Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine，Gemzar，健择)、足叶乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。

具有研究抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重大开发价值的一类天然产物(Xuan，H Z，Hu，F L，Gu，M E，Advances in the Researchof Caffeic Acid Phenyl Ester in Propolis，Food Research and Development，2006，27，14-15)，因此本发明中我们着重对开发新型该类衍生物进行探索，设计与合成中基本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有机胺或碱性杂环化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照“没有氮就没有生物活性”的思路(Ralph，H.The Practice of Medicinal Chemistry(2ndedition)，2003，399-430)，合成了桂皮酰哌嗪类衍生物。本发明的有益之处是：提供的取代桂皮酰哌嗪化合物具有重要的生物活性，体外对人前列腺癌细胞(PC-3)，人食管癌(Eca-109)和低分化胃腺癌(BGC-823)肿瘤细胞具有强效的细胞毒活性，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。

具体实施方式