[发明专利]福辛普利及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及福辛普利及其盐的制备方法，具体而言，涉及一种控 制其制备中间体水份的制备方法。

背景技术

血管紧张素转化酶将血管紧张素I转化为血管紧张素II，后者引起 高血压。福辛普利(例如，反式-4-环己基-1-[[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基) 丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酰基-L-脯氨酸钠盐)是一种已知作为血 管紧张素转化酶抑制剂(ACE)的药物，主要用于治疗高血压。

福辛普利及其盐如钠盐的化学结构式如下。

福辛普利                          福辛普利钠

福辛普利及其盐的合成途径有多种，美国专利US 4,337,201和US 4,873,356以及美国专利申请US 2006/0160772 A1、国际申请WO 2002/088149对其中的一些进行了描述。其中，所述的一种福辛普利合 成途径如下。

其中2-((S)-((S)-2-甲基-1-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷酰基) 乙酸[L-5]可如下制得：在存在1，4-二甲基哌嗪时，由2-(苄氧基)-2-氧代 乙基(4-苯基丁基)次膦酸[L-3]与1-氯-2-甲基丙基丙酸酯[L-4]反应生成 原位中间体，然后在5％Pd/C、H₂存在下进行反应而制得。(2S，4S)-4- 苯基吡咯烷-2-羧酸盐酸[R-5]可由(2S，4S)-1-苄氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧 酸[R-4]与36％盐酸反应而制得。L-3、L-4和R-4可通过常规合成方法 制得或商购得到。通常，福辛普利的这种合成方法的收率不高，存在 改进的必要。

发明内容

本发明人发现，在[R-(R^*，S^*)]-[[2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)-丙氧 基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定盐[L-6]与(2S，4S)-4-环己基吡咯 烷-2-羧酸[R-6]反应的步骤，通过有目的地控制R-6的含水量，可以显 著提高福辛普利或其盐的收率。

在本发明中，R-6的含水量可以被控制在通常的含水量，例如 4.0-5.0％以下。

在本发明的一种实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备方 法，其包括控制(2S，4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]含水量的步骤。在 该实施方式中，含水量可以被控制在大约1.5％以下、大约1.0％以下、 大约0.7％以下、大约0.5％以下、大约0.3％以下或大约0.2％以下，优 选地被控制在大约0.5％以下。

在本发明的另一种实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备 方法，其包括使用低含水量的(2S，4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]。在 该实施方式中，低含水量可以是大约1.5％以下、大约1.0％以下、大约 0.7％以下、大约0.5％以下、大约0.3％以下或大约0.2％以下，优选地 为大约0.5％以下。

在本发明的又一实施方式中，提供一种福辛普利或其盐的制备方 法，其包括如下步骤：

1.提供或合成2-(苄氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)次膦酸[L-3]、 1-氯-2-甲基丙基丙酸酯[L-4]以及(2S，4S)-1-苄氧基-4-苯基吡咯烷-2-羧 酸[R-4]；

2.在存在例如1，4-二甲基哌嗪时，由L-3与L-4反应生成原位中 间体，(S)-1-((S)-(2-(苄氧基)-2-氧代乙基(4-苯基丁基)氧代丙氧基)-2-甲 基丙基丙酸酯，然后在催化剂例如5％Pd/C、H₂存在下进行反应，制得 2-((S)-((S)-2-甲基-1-(丙酰氧基)丙氧基)(4-苯基丁基)磷酰基)乙酸[L-5]；

3.将L-5与辛可尼定(cinchonidine)反应，生成[R-(R^*，S^*)]-[[2-甲 基-1-(1-氧代丙氧基)-丙氧基](4-苯基丁基)氧膦基]乙酸辛可尼定盐 [L-6]；

4.使R-4与例如36％的盐酸反应，制得(2S，4S)-4-苯基吡咯烷-2- 羧酸盐酸[R-5]；

5.R-5在催化剂例如PtO₂·3H₂O存在下进行加氢反应，生成 (2S，4S)-4-环己基吡咯烷-2-羧酸[R-6]；