[发明专利]新萘化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新萘化合物、其制备方法及以及含有该新化合物的药物组合物。

背景技术

本发明的化合物是新的，具有与褪黑素能受体相关的重要的药理学特性。

近十年来大量的研究证明了褪黑素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在许多病理生理学现象和昼夜节律控制中起着关键作用。然而，由于该物质代谢迅速，所以其半衰期很短。因此，能够为临床医师提供代谢更稳定、具有激动或拮抗特性并且疗效优于激素本身的褪黑素类似物具有重要的意义。

除了对昼夜节律失调(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100.第222-226页)具有有益的效果外，褪黑素能系统的配体还具有与中相神经系统相关的重要的药理学特性，尤其是抗焦虑和治疗精神病的特性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，第264-272页)和镇痛特性(Pharmacopsychiat.，1987，20，第222-223页)，以及治疗帕金森氏症(J.Neurosurg.1985，63，第321-341页)和阿尔茨海默氏病(Brain Research，1990，528，第170-174页)的特性。还证明这些化合物对特定肿瘤(Melatonin-ClinicalPerspectives，Oxford University Press，1988，第164-165页)、排卵(Science 1987，227，第714-720页)、糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，第359-364页)，以及肥胖的治疗(International Journal of Eating Disorders，1996，20(4)，第443-446页)方面具有活性。

上述各种作用是通过特殊的褪黑素受体发挥出来的。分子生物学研究已经证明存在许多能够与激素结合的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，第50页；WO 97.04094)。对于包括哺乳动物在内的不同物种而言，有可能鉴定并表征其中的某些受体。为了更好地理解这些受体的生理机能，最好获得选择性受体。此外，通过选择性地与这些受体中的一个或多个相互作用，这些化合物可以成为临床医师治疗与褪黑素能系统相关的疾病很好的药物，其中一些已经在上文中提及。

本发明的化合物除了是新化合物之外，它们还对褪黑素受体具有强的亲合力。

而且，本发明的化合物还对5-HT_2C受体具有强亲合力，这增强了褪黑素能受体的特性，特别是在抑郁症的情况下。

发明内容

更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体及其与药学可接受碱的加成盐：

在药学可接受碱中，可以非限定性地提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

更具体而言，本发明涉及以下化合物：2-氟-N-[3-羟基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺、2-氟-N-[(2S)-3-羟基-2-(7甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺和2-氟-N-[(2R)-3-羟基-2-(7-甲氧基-1-萘基)丙基]乙酰胺。

本发明优选化合物与药学可接受碱的加成盐构成本发明不可分割的一部分。

本发明也涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)化合物作为起始原料：

该化合物在碱性介质中与碳酸二甲酯作用生成式(III)化合物：

该化合物在氢化物存在下还原生成式(IV)化合物。

该化合物与氟乙酸乙酯缩合产生式(I)化合物，可以根据常规的分离技术纯化，如果需要的话，将该化合物转化为与药学可接受碱的加成盐，以及可以根据常规分离技术在手性柱上拆分的对映异构体。