[发明专利]单硝酸异山梨酯口腔崩解片

说明书

技术领域

本发明涉及单硝酸异山梨酯口腔崩解片及采用熔融热挤压梯度冷却后通过旋转式摇摆制粒机制粒直接压片法制备单硝酸异山梨酯口腔崩解片的处方和工艺。

背景技术

单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，与其他硝酸酯类血管扩张药一样，主要药理作用是松驰血管平滑肌。与硝酸异山梨酯比较，单硝酸异山梨酯不但具有吸收迅速、完全、无首过效应、生物利用度高、作用持续时间长、临床疗效高等特点，还具有个体差异小，毒性低等突出优点，可防止和减少患者产生耐药性，是目前防治心绞痛最好的药物之一，也是治疗心绞痛、心肌梗塞的新一代血管扩张药物。

目前，国内市场上单硝酸异山梨酯的剂型较多，如大容量注射液、小容量注射液、粉针剂、胶囊剂、缓释胶囊、缓释微丸胶囊、软胶囊、片剂、缓释片、分散片和喷雾剂等，但未见口腔崩解片。

单硝酸异山梨酯最低有效浓度为100μg·L^-1，静滴注射剂需要1～1.5h才能达到有效血药浓度，而口服片剂仅需5～10min就能达到有效血药浓度且有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。由此可见口服制剂起效快，给药方便，故较静脉滴注更有应用价值。由于注射剂显然不适合冠心病的长期治疗、心绞痛的预防，从而使其临床应用受到限制。单硝酸异山梨酯片、胶囊、软胶囊等口服制剂由于崩解释放较慢而影响疗效的发挥。单硝酸异山梨酯分散片虽然崩解溶出快，但需要用温开水分散后服用，依从性稍逊。喷雾剂由开生产成本较高，贮藏运输携带不方便、较难准确控制给药剂量等缺点，而难以发挥良好的临床治疗作用。

始于二十世纪90年代的片剂口腔速溶崩解技术，不但保持片剂的优点，还具有崩解快，溶出速率高，服用方便，不用水送服亦易吞咽的特点，特别适用于吞咽困难、卧床和老、幼病人用药，改善病人的顺应性，也适合部分不希望或无法获得饮水的群体，充分体现医药以人为本的原则，尽可能以及最大限度满足疾病治疗的需求。口腔崩解片不是设计用于吞咽或咀嚼，而是置舌上无需用水或只需少量水，也无需咀嚼，让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过1分钟，能在口腔通过唾液迅速溶解或崩解后，随吞咽动作入消化道，在口腔粘膜内无吸收，或仅有少量吸收，体内行为与普通片剂一致。与普通口服固体制剂相比，本类制剂具有口腔内崩解迅速，特别适应于吞咽困难患者、老年人和幼儿服药，依从性好，有利于充分发挥药物疗效。

目前，国际上口腔崩解片的处方和制备工艺主要采用三种专利技术，即R.PScherer公司的冷冻干燥法(Zydis法)、Cima公司的直接压片法(Orasolv法)和Takeda公司的模制法(Flashdose法)。

冷冻干燥法(Zydis法)与通常冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率固体制剂。

直接压片法(Orasolv法)是先用明胶或微晶纤维素等将主药包裹成小颗粒，再加入较多量的甘露醇及少量泡腾剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂，以较小压力直接压片而成。

采用以上两种专利技术生产的口腔崩解片尽管口腔崩解效果好，但由于工艺上的特点(冷冻干燥或较小压力)，因此成品的硬度小，脆碎程度较高，为了保证其外观完整性，对其包装、贮存、运输和使用都有严格要求，生产条件要求严格，成本高，限制了产品的推广使用。

模制法(Flashdose法)是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进模盘内，形成湿的团块状物而制成模制片。直接用溶解或分散有药物的熔融基质，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂也可制成模制片。模制法可简单、有效而大批量地生产口腔崩解片，但崩解性能却比不上冻干法制备的口腔崩解片。模制片实际上是一种固体分散体，药物在其中的物理形态取决于药物在熔融载体中是否溶解，以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在，也可以完全溶解在熔融载体中形成固体溶液，或者部分溶解在熔融载体中，而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成，因而模制片的口感好，能快速崩解，而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时，这此特点可进一步得到增强。模制片一般没有良好的机械强度，在打开铝塑包装时，常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题，但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度和良好的崩解性能的口腔崩解片。

发明目的