[发明专利]七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及七叶皂苷的药物组合物及其制备方法和其用途。

背景技术

七叶皂苷又称七叶皂苷酸，为从七叶树科七叶树属植物种子提取得到的总皂苷、β-七叶皂苷或异七叶皂苷等的总称。目前多以总七叶皂苷(Totalescin)钠应用于临床，主要含有4种主要成分。我国国家标准按液相色谱出峰先后，依次命名为七叶皂苷A(即日本方面escin I_a)，七叶皂苷B(escin I_b)、七叶皂苷C(isoescin I_a)和七叶皂苷D(isoescin I_a)。七叶皂苷A和B是β-型七叶皂苷，其结构基本相同，但与C₂₁-羟基成酯的有机酸不同，是互为正反异构体的巴豆油酸或当归酸，因而七叶皂苷A和B可合并用结构式(1)来表示。七叶皂苷C和D分别是七叶皂苷A和B的C₂₁-羟基上乙酸酯转位至C₂₈-羟基的异构体；七叶皂苷C和D也互为异构体，是Crypto-型(异型)七叶皂苷，又称异七叶皂苷或异型七叶皂苷，可合并用结构(2)来表示。

总七叶皂苷是同时含有β-七叶皂苷和异七叶皂苷的物质，具有抗炎、抗渗出和改善血液循环等活性，已广泛用于治疗各种原因引起的脑水肿、创伤性水肿、静脉回流障碍或烧伤等。但因七叶皂苷钠对肌肉和粘膜的强刺激作用，不能用于肌肉注射，而静脉反复给药时，也易引起静脉炎，又因LD₅₀比较小，Ti(相对治疗指数)仅为5左右，治疗剂量和中毒剂量比较接近，限制了该药在临床上应用。文献CN1575797A公开了使用七叶皂苷治疗手术后肠功能恢复。文献CN1548052A公开了使用七叶皂苷治疗肺部急性炎症和肺部水肿。

在此基础上，又有多篇文献公开了对七叶皂苷化合物的结构修饰和通过异构体成分的组合应用。日本特开平JP10-17591公开了β-七叶皂苷的抗炎应用。CN1073573C在此基础上从β-七叶皂苷中分离出了具有低毒性的两个在糖基上异构化的单一化合物。CN1156278C公开了含有β-七叶皂苷和异七叶皂苷异构体。CN1376675A公开了通过在七叶皂苷的基础上，用精氨酸盐与七叶皂苷成盐后以解决化合物溶解性和降低其血管痉挛的毒性。

文献(Arzneim-Forsch 20(2)209-215，1970)用实验表明：β-七叶皂苷在向异七叶皂苷异构化过程中，其活性降低的同时，其毒性也按比例降低，当β-型和异型七叶皂苷的浓度比到达6∶4-5∶5范围时(此时形成α-七叶皂苷)，该混合物对大鼠蛋清所致脚爪肿具有与β-七叶皂苷相等的治疗指数，而对烧伤肿胀的治疗活性却比β-七叶皂苷高近1倍。文献因此认为β-型和异型七叶皂苷在一定的配比范围内共存时，其治疗活性具有叠加作用。

05年5月，我厂向国家知识产权局递交了有关赖氨酸七叶皂苷的专利申请(申请号为2005101055854)，该申请公开了赖氨酸七叶皂苷与七叶皂苷钠相比，具有更好的抗炎、抗渗出和改善血液循环等活性，并能有效降低七叶皂苷对血管和肌肉的刺激性，提高药物的使用安全性和治疗指数，但其制备过程相对复杂。2005101055854号申请的全文内容引为本申请参考。

发明内容

本发明的目的一是提供一种低刺激的七叶皂苷组合物，所述的组合物由七叶皂苷或其药学上可接受的盐、药物载体与药学上可接受的载体组成。

进一步，所述的七叶皂苷选自β-七叶皂苷、异七叶皂苷或总七叶皂苷，优选为总七叶皂苷。

进一步，总七叶皂苷中的β-七叶皂苷与异七叶皂苷的重量比控制在3-9∶7-1，优选为4-8∶6-2，更优选为5-7∶5-3，最好为5∶5-6∶4。

进一步，所述药物载体选自谷胱甘肽、醋酸赖氨酸、盐酸赖氨酸、人白蛋白或甘露醇中的一种或几种，优选为盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸或谷胱甘肽。

进一步，七叶皂苷与药物载体的重量比为1-10∶10-1，优选为2-9∶9-2，更优选为3-8∶8-3，另优选为4-7∶7-4，最优选为5-6.5∶1。