[发明专利]稳定型顺铂素类脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种顺铂素类脂质体，同时还涉及及制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

顺铂是用于生殖细胞癌症系统治疗中十分有效的抗肿瘤药物，主要用于子宫内膜癌，膀胱，卵巢和睾丸肿瘤以及头颈癌等。如同其他抗肿瘤药物一样，顺铂是一种高毒性药物，其主要缺点是对肾脏的严重损害，因此用药剂量受到限制。顺铂可通过肾脏迅速排泄，其循环周期仅有几分钟，具有很强的血浆蛋白质亲合力。临床上采用结合化疗方法降低顺铂的副作用，并对顺铂进行化学衍生修饰以及利用脂质体包裹技术。

卡铂为顺铂的新生代化学衍生物。因为卡铂较顺铂的副作用小，尤其是可以消除顺铂对肾脏的毒性，因而增加前者在临床使用的意义。其主要机理是卡铂在血液中更加稳定，并能阻碍药物分子与血浆蛋白质之间地结合，因此减少了药物分子与血蛋白质形成络合物而被排泄，延长了在体内保留意谓着延长药物作用，所以卡铂的半衰期(30小时)是顺铂(1.5-3.6小时)的10倍以上。目前还没有发现有关因卡铂产生毒性的临床案例。其他的化疗反应也较顺铂轻微和更容易控制，而顺铂化疗副作用可能造成一些病人连续呕吐的症状。

临床同时证明，卡铂对一些肺，卵巢和膀胱癌以及急性白血病的化疗比顺铂更为有效。卡铂的主要副作用是可能引起身体的血球和骨髓的血小板输出急剧地减少，甚至达到只有正常水平的10％。白血球(neutropenia)减少将可能引起病情恶化而增加患者受感染的机会。由于顺铂的药效是卡铂的药效8到45倍，通常卡铂临床用量为顺铂的4倍剂量。虽然卡铂在体内的稳定和循环周期优于顺铂，但过长的半衰期造成其在身体器官内地渗透而被直接排泄掉。

脂质体技术是利用物理方法包裹顺铂，即可保留其原始的化学活性，亦可通过控制释放而将低其毒性副作用。脂质体(Liposome)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中(参见图一)，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的(Bangham A.，等，J.Mol Biol.，13，238(1965))。磷脂分散在水中自然形成微观的三维多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来这种具有类似生物膜结构的双分子小囊被称之为脂质体。Bangham和他的同事呈述有关脂质体科学领域的发现和定义并将脂质体作为药物载体投入实践中。如今脂质体广泛应用于系统抗癌疗法以及提高表面麻醉和基因药物的靶向传递。通常脂质体是由磷脂和胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且磷脂本身也具有极为重要的生理功能。

脂质体若要达到实用，大量生产的方法是不可欠缺的，在实验室内制备方法的原理均可用于量产制备概念。工业化的量产方法中粒径均一度控制较理想的是用挤压器之挤压法及用微流床之高压喷射乳化法。前者采用高压将磷脂质混合液通过孔径均一之聚碳酸酯高分子滤膜压出，而后者则是将磷脂质混合液在高压下通过特殊的交互作用及强力的冲击下微粒化。

脂质体包括胶质的不稳定性为目前工业化生产面临的主要问题，困难之处在于工业化生产中，脂质体制作和消毒工艺中，批量产品之间的差异太大。由于在典型的脂质体制作中，有机溶液蒸发随之介入挤压或颗粒匀化的过程将脂质体置于极端高压、高温和高磨擦状态，均可导致脂质体中所含成分产生降解和不稳定的结果。除此之外，脂质体悬浮液在存贮中可能产生聚集和溶化的现象，各种添加剂也会造成胶质的稳定性出现问题。这些不稳定因素将增加药物从脂质体泄漏的可能性。由于顺铂的低水溶性(1.0mg/mL)而造成较低的脂质体包裹率，同时顺铂脂质体的不稳定性也为长期存贮带来难题。

文献报到，顺铂脂质体在4℃温度条件下的贮藏期限只能有几个星期[Gondal，J.A.，et al.，Eur.J.Cancer 29A(11)：1536-1542(1993)和Potkul，R.K.，et al.，Am.J.Obstet Gynecol.164(2)：652-658(1991)]。因此其稳定性问题成为一大难题。

发明内容