[发明专利]一种新的奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于降脂药物化合物的合成方法，更具体地说，本发明涉及一种新的奥利司他合成方法、新的中间体化合物及其制备方法。 

背景技术

在1987年，Weibel等(Weibel，E.K.；Hadvary，P.；Kupfer，E.；Lengsfeld，H.J.Antibiot.1987，40，1081.Hochuli，E.；Kupfer，E.；Maurer，R.；Meister，W.；Mercadal，Y.；Schmidt，K.J.Antibiot.1987，40，1086.)在Streptomyces toxytricini中分离发现了胰脂肪酶抑制剂Lipstatin，化合物A是一个具有两个顺式的双键的β内酯化合物。Weibel等同时报道了一些化合物A的衍生物，其中包括Lipstatin的饱和衍生物tetrahydrolipstatin(B)，并研究发现Lipstatin类化合物结构中的β内酯为抑制脂肪酶的活性所必需。抑制胰脂肪酶的活性就可以抑制食物中脂肪的吸收，从而达到减轻体重的目的(Zhi，J.；Melia，A.T.；Guerciolini，R.；Chung，J.；Kinberg，J.；Hauptman，J.B.；Patel，I.H.Clin.Pharm.Ther.1994，56，82.Zhi，J.；Melia，A.T.；Eggers，H.J.Clin.Pharmcol.1995，35，1103.)。由于Lipstatin的结构不稳定，最终霍夫曼罗氏公司开发了化合物B作为一种非全身性的减肥药物上市，商品名Xenical，其化学名又称为奥利司他(Orlistat)，于1999年6月被批准上市。上市以来以开出千万张处方，说明其具有广泛的社会价值和实际意义。由此，其独特的生物活性和化学研究被各国研究者广泛的研究。 

在众多的关于Orlistat的全合成路线中，最引人关注的具有工业化应用前景的主要有以下几种方法： 

在1987年，霍夫曼罗氏公司的Pierre Barbier等(Pierre Barbier；Rixheim，et al.，US4931463.)设计了合成的方法一(如下图)，其中重要的过程是以化合物(2S，3S，5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料；化合物(1)用叔-丁基二甲基氯硅烷保护3-位上的羟基，制得(2S，3S，5R)-2-己基-3-叔-丁基二甲基硅氧基-5-十一烷基-戊内酯(2)；化合物(2)先在二氧六环和水的溶液中，氢氧化钾作用下水解、开环，再在四氢呋喃中，六甲基磷酰氨的作用下，与溴化苄反应，制得(2S，3S，5R)-3-[(叔-丁基)(二甲基)]硅氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸苄酯(3)；化合物(3)在二氯甲烷中，用3，4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基，得(2S，3S，5R)-3-叔-丁基二甲基硅氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸苄酯(4)；化合物(4)在四氢呋喃中，用氟化四丁铵三水合物脱保护，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸苄酯((5)；化合物(5)用10％钯碳催化氢化，脱苄，制得(2S，3S，5R)-3-羟基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II)；化合物(II)在苯磺酰氯和吡啶作 用下内酯化；制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III)；化合物(III)在乙醇溶液中对甲苯磺酸吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮(IV)；化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-甲酰基-L-亮氨酸-(S)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。 

方法一： 

其中：(a)叔-丁基二甲基氯硅烷，N，N-二甲基甲酰胺；(b)氢氧化钾，二氧六环，水，六甲基磷酰氨，苄溴，四氢呋喃；(c)3，4-二氢-2H-吡喃，对甲苯磺酸，二氯甲烷；(d)氟化四丁铵三水合物，四氢呋喃；(e)10％钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对甲苯磺酸吡啶盐，乙醇；(h)N-甲酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢 呋喃。