[发明专利]一种新的奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应：

这里，R₁、R₂各自独立地选自烷基、芳基；

式(I)化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式(II)化合物，所述的碱性条件下是指在式(I)化合物溶液的pH值为8-14；

然后，化合物(II)在碱性条件下内酯化，制得(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮；

(3S，4S)-3-己基-4-{(R)-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]十三烷基}氧杂环丁-2-酮脱去四氢-2H-吡喃-2-基保护，制得(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮；

(3S，4S)-3-己基-4-(2-(R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-酮与N-甲酰基-L-亮氨酸反应，制得奥利司他。

2.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的R₁、R₂各自独立地选自C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、或苯基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中式(I)的R₁为甲基、乙基、丙基或苯基，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

4.一种手性十六烷酸酯类化合物，即式(I)化合物：

这里，R₁、R₂各自独立地选自烷基、或芳基。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中R₁、R₂各自独立地选自C1-C10的烷基或C11-C18的烷基、或苯基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₁为甲基、乙基、丙基或苯基，R₂为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。

7.根据权利要求6所述的化合物，其选自下列化合物中的一种：

(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；

(2S，3S，5R)-3-苯甲酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯；

(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸甲酯；

(2S，3S，5R)-3-乙酰氧基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸乙酯。

8.权利要求4-7任一权利所述化合物的制备方法，其包括：

以化合物(Ib)为原料，在催化剂作用下，与3，4-二氢-2H-吡喃反应，制得化合物(I)，R₁、R₂定义同上，

所述的催化剂选自苯磺酸或对甲苯磺酸；反应溶剂为有机溶剂；反应温度为-30～0℃。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的催化剂为对甲苯磺酸；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或四氢呋喃的一种或两种以上的组合物；反应温度为-15～-10℃。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的反应溶剂为二氯甲烷。