[发明专利]一种虎杖苷片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种虎杖苷片剂及其制备方法。

背景技术

虎杖苷(Polydatin，PD)是从蓼科蓼属植物虎杖(Polygonum CuspidatumSieb.et Zucc)的干燥根茎中提取的第4种单体，故又名虎杖结晶4号；也可称为白藜芦醇苷。PD在植物中分布广，含量高，具有较强的生物活性。现代药理学研究表明，PD对心肌细胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等有显著作用，此外还能减轻多种因素造成的组织器官损伤，具有保护肝细胞，抗氧化，降血脂及抗脂质过氧化等作用。

虎杖苷溶解度极低，室温下，其在水及生理盐水中的饱和浓度约为0.25mg/ml。专利CN 1709269A中指出，采用常规临床注射剂规格，虎杖苷溶液的浓度应当不低于5.6mg/ml。而研究表明采用提高化合物溶解度的常用方法，难以制备出稳定且药效浓度高的虎杖苷药物组合物。该专利发现混合溶剂在一定比例范围内可大大提高化合物的溶解度，起到潜溶的作用。发明了一种以乙醇和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，解决了虎杖苷注射液贮存稳定性及临床使用剂量较大的问题。但该方法所制得的注射液由于含高浓度的有机溶剂而不适合直接注射，需经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于注射给药，因此给医院用药带来一定麻烦。

CN 101062044A公开了一种虎杖苷水溶液及其冻干制品的制备方法，使用葡甲胺和/或环糊精作为助溶剂提高了虎杖苷在水中的溶解度，所得水溶液或冻干制品配成水溶液后虎杖苷的浓度不低于5mg/ml，该专利所述的制剂不含有机助溶剂，适合临床直接注射给药。而心脑血管疾病是一种老年人的常见病和多发病，且病程较长，需长期服药。虽注射液虽能快速奏效，但给药途径繁琐，患者需在医院进行注射，不利于患者及时方便地用药。国内目前尚无虎杖苷的口服固体制剂生产上市，鉴于此，我们将其制成易于服用的片剂，从而提高用药灵活性，增加患者的选择余地，满足临床用药的需求。

CN 1742814A公开了一种虎杖苷片剂的处方工艺。即将虎杖苷与淀粉混合后用淀粉浆制粒压片制得，其处方和工艺简单易行，但结果显示在pH1.2的37℃人工胃液中2h仅溶出不到70％，这将会导致制剂口服后的生物利用度偏低；且处方中主药的剂量较小，难以达到临床用药剂量的要求。药理研究资料表明，虎杖苷经口服用药后的生物利用度会较注射用药下降约50％，注射剂的单次用药剂量为每次100mg，因此口服片剂的最低剂量应不低于200mg。对于固体制剂来说，此剂量属于偏高剂量，在一定的片重范围内，主药剂量的增大，无疑会限制辅料的使用量，从而会给片剂后续的成型、硬度及溶出度等带来不利影响。本领域技术人员熟知各种片剂配方，它们含有乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它组分，但是，获得高药剂负载量且血液水平与静脉注射给药相似非常困难。另外，虎杖苷属于难溶性药物，按照常规片剂处方及制备工艺所制得的片剂经溶出度考察均难达到国家药典的要求(溶出度大于70％)。本发明人考虑到使用增溶技术来改善药物的溶出效果，处方研究中分别考察了加入水溶性辅料、各种表面活性剂或大量的超级崩解剂等对药物溶出的影响；以及使用微粉化、研磨法固体分散技术制备虎杖苷片剂，结果显示，其改善药物溶出的作用均不明显。以上研究事实表明，使用本领域熟知的固体制剂辅料或制备工艺难以满足保证药物高剂量的同时又能达到较好的溶出效果的要求。因此研究开发经口服后能达到人体有效用药剂量的虎杖苷片剂对于实现虎杖苷的临床简便用药和患者多样化需求具有十分重要的价值。

本发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，将虎杖苷与适量的乳糖、微晶纤维素混合后用聚维酮(PVP)K-30的乙醇水溶液制粒，溶出度可达到85％以上。该粘合剂的使用大大改善了溶出效果，推测PVP K-30对虎杖苷具有较好的增溶作用。本发明人由此想到是否使用PVP其他规格型号的产品或其他类型粘合剂也能达到同样的增溶效果，因此又进一步考察了粘合剂PVP K-25、PVP K-60、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆在不同用量条件下对制剂崩解和溶出的影响，通过溶出度比较实验研究发现：与羟丙基甲基纤维素、淀粉浆等常规粘合剂相比，PVP K-25和K-30的乙醇水溶液作为粘合剂能显著增加主药的溶出度。另外，溶出度的高低与PVP及乙醇水溶液的浓度有着密切的关系，通过调节PVP的使用量及乙醇水溶液的浓度可使制剂达到理想的溶出效果。

发明内容