[发明专利]喹羟酮的化学合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及兽药领域，尤其是兽药饲料添加剂。

背景技术

在药物改造研制上，自1965年黎巴嫩贝鲁特(Beirut)的Haddalin和Issidorides发表Beirut反应第一篇文章以来，已有上百种应用该反应合成的专利问世和合成不下一千种新的N，N-二氮杂奈-1，4二氧化物(喹噁啉)类化合物。事实上，根据Beirut反应合成的多种喹噁啉化合物的取代衍生物如：痢立清(Catbadox)、喹乙醇(Quinocetone)、乙酰甲喹等作为抗菌及促生长剂应用于畜牧兽医及养殖业中，已取得了巨大的经济与社会效益。但此类化合物存在较大的毒副作用，单纯地改变其侧链已不能满足需要，因为结果往往是毒性降低，其效果也大大下降。我国对喹噁啉类化合物的研究是一项热门课题，多年来先后仿制出许多兽药及饲料添加剂药物如：喹乙醇、乙酰甲喹等，下一步任务是创新。本工作借助HIRFL提供的重离子束对喹噁啉进行结构改造，只要离子注入能量大于其每个化学键的最低结合能(约10eV/键)，那么结构改造就可能发生。

尽管目前寻找新药有许多途径，但前期都需用较长时间做大量实验，一般开发一类新药至少要10年左右，如能有新的简单、快捷方法，将会加速开发新药的步伐，缩短研制周期，大大降低研究费用，重离子在这方面或许会有所作为，虽然刚刚起步，但它对药物结构改造和拓宽筛选途径，已显示出了巨大潜力，对医药事业的发展将会起到积极的推动作用。

在先导药物分子接受了离子能量后，便会造成分子链的断裂和键的破坏，当它们修复时，就会发生重组，也可能与停留在周围的离子发生作用，通过置换或加成(例如，加氧、抽氢、环的扩大或缩小等)反应，构成与原来分子结构与组成不相同的新分子或多个单体。这种新分子或单体可能具有更好的药效(例如，抗菌活性增强，毒性降低等)。这样，就可以用分离出的药效明显的单体作为标样来进行化学合成，通过药理学、毒理学和临床试验满意后，再经过中试和一定的审批手续，就能正式生产这种新药，从而找到一种快捷有效的研制新药的新途径。

在国内，利用离子束来进行药物品质改良方面，主要是对微生物的辐照诱变育种，因为国内用来做这方面工作的离子束能量都很低，不可能辐照很厚的样品。而我们拟采用的是兰州重离子研究装置(HIRFL)提供的中能重离子束，它可以辐照较厚的固体药物样品，类似的工作在国内外还未见报道。但在国外已有常规辐射(如X-、γ-射线)对有机化合物进行分子结构改造的研究，然而常规辐射的LET(即单位路程上转移的能量)要比重离子小得多，而且这种辐射粒子不可能参与置换或加成反应，它使分子结构改变的效率较低。所以利用重离子束进行这项研究具有独特优势。

本工作应用重离子¹²C⁶⁺，¹⁶O⁸⁺对喹烯酮结构进行改造，获得至少四种辐照产物，并对辐照后的喹烯酮进行紫外、薄层层析(TLC)的分析及抗菌活性的研究，将分离后的单体进行红外、核磁、质谱并初步确定了结构。结果表明，重离子辐照后的喹烯酮抗菌作用明显提高，辐照产物单体化学结构将为人工化学合成提供基础，有可能成为寻找新药的一种方法，有关此方面的工作未见报道。

发明内容

本发明的目的为利用重离子对喹烯酮辐照产生的新物质作为标样，进行化学合成制备出抗菌活性强、毒性低的喹羟酮，本发明所公开的就是喹羟酮的化学合成工艺。

喹烯酮在重离子加速器中经¹²C⁶⁺或¹⁶O⁸⁺的辐照产生了喹羟酮，其抑菌活性比喹烯酮更强，呈黄色粉末状，无臭，在吡啶，二甲基亚砜中溶解，微溶于二氧六环、丙酮，不溶于水、乙酸乙酯中。化学名为E-2-甲基-3-2’-羟基苯乙烯甲酰基喹喔啉-1，4-二氧化物(喹羟酮)，分子式为C₁₈H₁₄N₂O₄，分子量322，溶点为183-185℃。

本发明设计了如下3条合成喹羟酮的路线及化学合成工艺。

合成路线1

根据合成路线1制定的喹羟酮的化学合成工艺，步骤如下：

(1)将18.3g邻硝基苯胺和0.42g四丁基溴化铵溶于70g甲醇中，加入25.3g的50％氢氧化钠水溶液，在0-10℃下继续搅拌，慢慢滴入127g次氯酸钠水溶液，然后在0-10℃下继续搅拌1小时，分去水相，得苯并呋咱-1-氧化物得甲苯溶液，在真空下蒸去甲醇，加水洗涤、过滤，得苯并呋咱-1-氧化物。