[发明专利]含罗替戈汀的组合物及其应用以及含该组合物的透皮贴剂

说明书

技术领域

本发明涉及含罗替戈汀的组合物及其在制备含罗替戈汀的透皮贴剂方面的应用，该组合物基于由丙烯酸类压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂两类粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比组合而构成的混合基质。本发明还涉及含该组合物的改良罗替戈汀透皮贴剂。该贴剂在罗替戈汀溶解、释放及初始药物通透量方面具有改进的优良性能。

背景技术

罗替戈汀(Rotigotine)是一种非二氢麦角碱D₃/D₂/D₁多巴胺受体激动剂，长期的研究发现其对许多中枢神经和精神系统疾病有治疗作用。目前已知的罗替戈汀对帕金森氏病、腿多动综合症、精神分裂症、抑郁症等的治疗或症状改善以及预防性治疗帕金森氏病(WO2005/063237)均有良好效果。特别是其对帕金森氏病的治疗和症状改善效果已经得到了大量的动物模型研究和临床实验的证明(Neurology，Vol.65 Suppl1：S3-S5/movement disorders Vol.9 No.2P147-154；ARCH NEUROL，Vol.60，Dec.2003：1721-28)。罗替戈汀最初被制成口服制剂，但是后来发现该品经口服后，显示过高的清除率和相对短的有效期，难以达到产生治疗效果的血药浓度或者需要频繁给药而难以实际应用(Neurology，Vol.65 Suppl1：S3-S5)。人们尝试将其制成透皮贴剂。

WO99/49852描述了一种以丙烯酸酯或硅氧烷为基础的含有罗替戈汀的透皮给药体系。该体系所用的粘合剂为丙烯酸酯或硅氧烷，它们分别与活性药物组成使用单一粘合剂的系统。其中以丙烯酸酯为粘合剂组成的系统，其药物释放率低；而以硅氧烷为粘合剂所组成的系统，其药物装载量较小，其产品的药物初始释放量较低。

WO2002/089778描述了一种基于硅氧烷的透皮治疗系统用于制备抗-帕金森氏病的药剂的用途。该透皮治疗系统含有罗替戈汀作为活性成分。但是该系统的药物释放速率较低，特别是达到有效剂量的时间过长，导致其存在两方面的问题：1.为了使其达到有效的血药浓度，该透皮贴剂必须频繁更换，比如24小时甚至更短时间就需要更换一次，这样不利于发挥贴剂方便患者使用的优点；2.该透皮贴剂的起始通透量相对较低，从而导致从贴敷贴剂到发挥药效时间过长，这样常常造成病人控制病情的延误。

本发明人深入研究了现有的罗替戈汀透皮给药系统所存在的固有缺点。通过大量的实验，发现采用基于由丙烯酸类压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂两种粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮按特定含量组合的混合基质体系可充分溶解并释放有效药量的罗替戈汀，而且可提高罗替戈汀的初始药物通透量。从而改善了罗替戈汀透皮给药系统的释药性能。由此完成了本发明。

发明内容

本发明提供含罗替戈汀的组合物，其中含有，按组合物重量计，60-99％、优选70-95％、更优选75-90％、特别优选79-84％的由丙烯酸类压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂两类粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比组合构成的基质混合体系，其中

(1)丙烯酸类压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为1-25％，

(2)硅氧烷压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为65-98％，和

(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合体系中的重量比约为1-10％，以及基于组合物的总重量计，罗替戈汀的含量约为1-40％。

另一方面，本发明提供该含罗替戈汀的组合物在制备含罗替戈汀的透皮贴剂方面的应用。

再一个方面，本发明提供含罗替戈汀的透皮贴剂，其特征在于，其药物储库层基于由丙烯酸类压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂两类粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比组合构成的混合体系，其中：

(1)丙烯酸类压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为1-25％，

(2)硅氧烷类压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为65-98％，和

(3)聚乙烯吡咯烷酮在混合体系中的重量比约为1-10％，以及基于药物储库层的总重量计，罗替戈汀的含量约为1-40％。

在一个实施方案中，本发明含罗替戈汀的透皮贴剂具有复合层结构，包含背衬支持层、含有活性成分罗替戈汀的药物储库层和覆盖于药物储库层之上的保护层，其特征在于所述药物储库层基于由丙烯酸类压敏粘合剂和硅氧烷压敏粘合剂两类粘合剂及聚乙烯吡咯烷酮按特定重量比组合构成的混合体系，其中：

(1)丙烯酸类压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为1-25％，

(2)硅氧烷压敏粘合剂在混合体系中的重量比约为65-98％，和