[发明专利]电还原制备医药中间体AMD

说明书

一、技术领域

本发明属于医药化工工程领域，涉及的是一种制备医药中间体AMD的新工艺，尤其是一种以丙二酸二乙酯为原料制备医药中间体AMD的新工艺，属于还原反应制备AMD技术领域。

二、背景技术

AMD是乙酰氨基丙二酸二乙酯的简称，它是一种重要的有机合成和药物合成的原料及中间体，尤其在非天然氨基酸的合成中至关重要。随着氨基酸和多肽产业的发展，其需求量逐年递增，但是由于受技术水平限制，该产品生产一直不能满足需求，仅我国需求缺口就达近千吨。

国内外已经开发的AMD合成工艺路线包括以氯乙酸、氰化钠为原料的合成路线和以丙二酸二乙酯为主要原料的合成路线。前者由于用到剧毒原料，且合成路线长、“三废”污染严重、综合效益差，目前已经淘汰。国内外均将以丙二酸二乙酯为原料的合成路线作为重点研究方向。

报道合成氨基丙二酸二乙酯的文献不多，主要方法是以亚硝基丙二酸二乙酯为原料，用Pd-C、Pt-C做催化剂，加氢还原制得。用Pd-C、Pt-C要么收率不高，要么反应时间过长；而使用Pt-C催化剂，价格昂贵。目前工业上也有用以亚硝基丙二酸二乙酯为原料，在醋酸体系中加入锌粉使其还原为氨基丙二酸二乙酯，方法简单，但随着锌粉价格不断上扬，合成成本大幅上升，该工艺的优势已不复存在，因此寻求一种低成本生产AMD的工艺势在必然。

三、发明内容

本发明的目的是提供一种收率高、原辅材料消耗少、生产成本低、“三废”污染少的利用亚硝化、还原和酰化方法制备AMD的新工艺。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备医药中间体AMD的新工艺，其特征在于：

(a)、以亚硝基丙二酸二乙酯为原料，醋酸钠、醋酸的缓冲溶液为阴极电解液，以硫酸钠的溶液为阳极电解液，选用阳极、阴极分别流动循环的板框压滤式离子交换膜电解槽；

(b)、阴极槽加入亚硝基丙二酸二乙酯，在30-40℃进行反应，点板，当原料点消失，反应到达终点，萃取得到氨基丙二酸二乙酯；

(c)、将氨基丙二酸二乙酯和酰化剂、溶剂按摩尔比1∶1-2∶1-2的比例混合在40℃-50℃滴加酰化剂，滴完后继续保温搅拌，酰化完全后经减压蒸馏回收醋酸；

(d)、待有大量晶体析出且醋酸基本回收完时，停止蒸馏，冷却、过滤，滤饼用少量冷水洗涤、干燥后得到AMD。

本发明提出了由丙二酸二乙酯制备AMD的亚硝化、电还原、酰化相结合的新工艺，将产品收率从70％提高到90％以上，提高了产品收率，大大降低了生产成本，并通过减少原辅材料用量和使用一种对环境友好的电还原清洁工艺，减少了“三废”的产生。

综上所述，本发明解决了由丙二酸二乙酯制备AMD工艺中原辅材料消耗高、产品收率低、生产成本高、“三废”产生量大且处理困难无法实现工业化大生产等问题。由此可见，由丙二酸二乙酯制备乙酰氨基丙二酸二乙酯的亚硝化、电还原、酰化新工艺可用于中小规模和大批量工业化生产。

具体实施方式

以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯。然后以亚硝基丙二酸二乙酯为原料，醋酸钠、醋酸的缓冲溶液(PH＝4-5)为阴极电解液，以饱和的硫酸钠的溶液为阳极电解液，选用纳米TiO₂膜修饰的钛网(Ti/nano-TiO₂)为阴极，氧化钌修饰的钛网为阳极，采用阳极，阴极分别流动循环的板框压滤式阳离子交换膜电解槽。在阴极槽加入肟基丙二酸二乙酯，在30-40℃进行反应，点板，当原料点消失，反应到达终点，经萃取得到氨基丙二酸二乙酯。将氨基丙二酸二乙酯和酰化剂、溶剂按摩尔比1∶1-3∶1-2的比例混合在40℃-50℃滴加酰化剂，滴完后继续保温搅拌0.5-3小时，酰化完全后经减压蒸馏回收醋酸，待有大量晶体析出且醋酸基本回收完时，停止蒸馏，冷却、过滤，滤液可以套用，滤饼用少量冷水洗涤、干燥后得到AMD。

在纳米TiO₂膜修饰的钛电极催化作用下，有机化合物中的亚硝基可通过电还原反应转化成氨基；有机化合物中活泼碳原子上的氢与酰化试剂在一定的条件下发生酰化取代反应，生成酰基化合物。首先亚硝基丙二酸二乙酯在一定的反应条件通过电还原生成氨基丙二酸二乙酯，再经过乙酰化得到乙酰氨基丙二酸二乙酯AMD。

亚硝基丙二酸电解还原原理

1、亚硝化