[发明专利]无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有强效抗乙肝病毒活性和较低细胞毒性的无环核苷 膦酸酯衍生物，其制备方法及其用于制备治疗乙肝病毒感染的药物的 用途。

背景技术

乙型病毒性肝炎是威胁人民生命健康的重大疾病，治疗乙肝的根 本途径是抗病毒治疗。目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素 和拉米夫定。但是，干扰素治疗的有效率只有30-50％，而且具有剂量 限制性的毒副作用。例如，拉米夫定具有确切的抗乙肝病毒作用，但是， 长期使用易产生耐药性，连续用药2年后，耐药性的发生率高达40-50％， 由此可引发肝炎的急性发作等严重后果。

核苷酸类似物在细胞内毋需磷酸化，因此能够克服拉米夫定的耐 药性，而且自身不产生耐药性。其代表性药物阿德福韦酯已在欧美获 准上市。但是，阿德福韦酯有一定的细胞毒性，临床应用能够产生肾 脏毒性；而且，与拉米夫定相似，阿德福韦酯治疗在停药后，会出现 乙肝病毒复制的反跳，引起乙肝的复发。

根据抗HIV药物研究的成功经验，通过联合用药的COCKTAIL的疗 法，能够有效克服抗药性，加快病毒的清除。乙肝感染的人数是HIV 感染人数的10多倍，但是与抗HIV药物相比，临床有效的抗乙肝病毒 药物还屈指可数。

欧洲专利EP0785208公开了结构如下的一系列无环核苷膦酸酯化 合物：

其中，R₁代表烷氧基，烷基等单取代基；R₂代表氢或烷基，R₃和 R₄代表氢，烷基等。其中化合物2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2 -[双(2，2，2-三氟乙基氧基)膦酰基甲氧基]丙基]-嘌呤(MCC-478) 已经进入临床研究。

仍然迫切需要研究和开发新的具有不同结构特点和作用机理的抗 乙肝药物。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗乙肝病毒活性的式I代表的无环核苷 膦酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：

其中，

嘌呤环6位的巯基连接于五元杂芳环上的不同位置，

X代表S或O原子；

Y代表五元杂芳环上不同位置上取代的甲基、甲氧基或卤原子，

R₁代表H或甲基；

各R₂各自独立地代表H、CH₂CF₃、CH₂-OCOR₃或CH₂OCOOR₃；

R₃代表C₂-C₆烷基或取代烷基，所述的取代基选自甲基，乙基，丙 基，丁基，异丙基，异丁基或特丁基等。

因此，本发明的一个方面涉及式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物， 及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物：

其中，

嘌呤环6位的巯基连接于五元杂芳环上的不同位置，

X代表S或O原子；

Y代表五元杂芳环上不同位置上取代的甲基、甲氧基或卤原子，

R₁代表H或甲基；

各R₂各自独立地代表H、CH₂CF₃、CH₂-OCOR₃或CH₂OCOOR₃；

R₃代表C₂-C₆烷基或取代烷基，所述的取代基选自甲基，乙基，丙 基，丁基，异丙基，异丁基或特丁基等。

本发明的另一个方面涉及上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物 及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物的制备方法。

本发明的另一个方面涉及包含上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍 生物及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物以及一或多种 药物载体或赋形剂的药物组合物。

本发明的再一个方面涉及上述式I代表的无环核苷膦酸酯衍生物 及其非毒性药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物用于制备治疗乙肝 病毒感染的药物的用途。

根据本发明，优选的化合物选自：