[发明专利]4－[3－氯－4－(3－氟－苄氧基)－苯胺基]－6－取代胺基－喹唑啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉 衍生物的制备方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类在正常细胞生长中起重要作用的酶，它能够催化磷酸基团从 ATP转移到蛋白底物的残基上。许多表皮生长因子受体(EGFR)蛋白都具有蛋白酪氨酸激酶的 作用，而且这些受体和生长因子的相互作用也是正常调节细胞生长所必需的。然而EGFR的 过度表达，通过其自身酪氨酸激酶的作用，会引起细胞的过度增殖，最终导致肿瘤的生成。

基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在的抗 癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点，其中喹唑啉衍生物作为PTK抑制剂用于癌症治疗 的研究引起了人们的广泛关注。

WO96/30347(中国专利CN 96102992)、WO96/33980涉及一些4-(取代苯胺基)-喹唑啉 衍生物、其前药和其药学上可接受的盐，以及它们在治疗细胞过度增生导致的疾病中的应用。

WO99/06378、WO2000/31048和WO2000/06555(中国专利CN99808949)也涉及某些取 代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制剂活性。

传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到 有效的治疗，这往往会加剧其产生的痢疾和皮疹等副作用。为此需要进行进一步研究去寻找 有效且低毒副作用的药物。

PCT/CN2006/002786公开了一类新型的4-(取代苯胺基)-6-(取代胺基)-喹唑啉衍生物，以 及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明这类新型的化合物对人表皮样鳞癌细胞A431、人乳 腺癌细胞BT-474有较好的抑制生长的作用，对移植于裸鼠的人体表皮癌细胞A431的抑制作 用明显。

4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物特别是N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺作为药物研究很有前途，由此可见对其进行合成工艺研 究具有实用价值。

WO2006/071017涉及了4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制 备，以N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物Ia)的制备为例： 该方法采用4-氯-6-硝基喹唑啉和3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(化合物II)为原料，在异丙醇 里通过亲核取代反应得到N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)-苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺，经催化氢化还原 得到N4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-喹唑啉-4，6-二胺，再经丙烯酸酰化得到所述的化合物Ia。

该方法涉及的酰化反应需要价格比较昂贵的缩和剂，且需要较长时间才完成反应，收率 也不高。此外，该法将收率不高的酰化反应置于整条路线的末端，对路线整体收率不利，且 酰化反应之前的亲核取代反应涉及的原料3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺(化合物II)的价格比较 昂贵，导致生产成本比较高。为此，需要对其进行进一步改进，以期找到一种生产成本较低、 操作更为简便、适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术合成4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6- 取代胺基-喹唑啉衍生物的方法存在的缺陷，提供一种操作更为简便、成本较低、适合工业化 生产的方法。

本发明提供一种制备4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的方法： 包括化合物II和通式III所示的化合物在质子极性溶剂里发生的亲核取代反应，

其中R₁为C_1-4烷基、C_1-4烯基、C_1-4炔基、芳基或者C_1-3烷基取代芳基，优选为C_1-4烯 基、芳基或者C_1-3烷基取代芳基如苯基、对甲苯基；R₂为氢或者C_1-3烷氧基，优选为氢或者 甲氧基；X为羰基、亚磺酰基或者磺酰基，优选为羰基或者磺酰基；Y为卤素如氟、氯、溴 或者碘，优选为氯或者溴。