[发明专利]一种抗血栓、再狭窄的血管支架及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种能有效抗血栓、再狭窄的血管内支架的表面修饰方法。

技术背景

血管内支架是作为经皮腔内血管成形术后(PTA)再狭窄的一种解决方案已广泛应用于临床冠心病、脑血管病的治疗，近期能明显改善再狭窄的发生率。但远期效果支架植入并不能完全抑制新生内膜的增生，对于糖尿病等患者以及一些特殊易受损部位(如血管分叉处、长期高压灌注处和/或小血管)，支架内再狭窄的发生率仍高达30％～60％。因此支架源性血栓形成和支架内再狭窄成为支架应用中需解决的问题。

目前使用的支架材料主要为316L低碳不锈钢、钽、镍钛记忆合金等，虽然有较好的生物相容性，但植入支架作为异物，易导致置入部位血管壁平滑肌细胞迁移增殖，内膜增生，支架内再狭窄形成。另一方面植入支架易导致急性和亚急性血栓形成，需要长期的抗凝治疗。为改进上述不足支架表面的修饰成为研究的热点。

药物洗脱支架(DES)的问世为支架内再狭窄的防治带来了曙光，采用各种可涂层以减轻血小板及血细胞的粘集，目前考虑用于抗再狭窄的药物是抗癌和抗移植后排异的制剂。已有4种DES得到欧洲共同体(CE)批准并在市场上销售，释放雷帕霉素的多聚体涂层Cypher支架，释放紫杉醇的多聚体涂层Taxus支架，以及释放紫杉醇的无多聚体V-Flex支架以及释放地塞米松的PC涂层Dexamet支。目前使用的这些药物多为细胞周期调节和/或细胞毒性药物，Sirolimus(rapamycin，雷怕霉素)是一种大环内酯类抗生素，有很强的抗霉菌、抑制免疫和抗丝裂性能。Paclitaxel(紫杉醇)是一种微管稳定剂，具有很强的抗肿瘤性能。它与其他的抗丝裂剂不同的是将细胞骨架平衡转向聚合，减少血管内皮细胞增殖、迁移及信号转导。由于这些药物对细胞作用无选择性，在抑制平滑肌细胞增殖时同时抑制内皮细胞再生，从而达不到长期抗再狭窄的目的，因而对血管内支架置入后发生的血管再狭窄尚没有好的办法解决。

由于内皮细胞在抗血栓形成、抑制血小板聚集、分泌血管活性因子等方面的重要作用，内皮化是最终解决血管内血栓形成及血管再狭窄的最有效方法。如何有效促进血管内支架的内皮化是目前血管内支架研究的热点和难点。血管内支架的内皮化分离体和在体，以往血管内支架的内皮化不甚理想，究其原因在于血管内皮细胞的再生能力非常有限，将新鲜获取或体外培养的内皮细胞种植于血管内支架的内表面，成为首选的努力方向。离体内皮化需要取病人的细胞，同时存在培养周期以及体外易污染等因素，同时在支架扩张时会影响种植的内皮细胞，因而血管内支架的内皮化是困扰血管内支架应用的难题。最近的研究表明血液中内皮祖细胞含量增高时能直接修复损伤的血管，其机制在于内皮祖细胞能直接种植于血管损伤部位，分化成内皮细胞替代和修复血管损伤部位的内皮，避免血栓形成和血管内膜增生。基于这个原理在血管内支架如能诱导体内内皮祖细胞种植则能达到类似的效果。

由于支架置入并不能根本改变机体致病环境，病人高血脂、高血糖等致病闪子能影响内皮祖细胞的种植粘附，从而妨碍支架的体内或体外的内皮化，达不到抑制血栓形成和再狭窄的目的。A20基因属锌指蛋白家族，基因敲除实验表明A20基因是机体抵抗炎症不可缺少的重要功能基因。A20基因能有效抑制平滑肌细胞病理性增殖和迁移导致的血管内膜增生，能抵抗肿瘤坏死因子、FAS以及NK细胞介导的内皮细胞死亡，能有效阻断NF-KB及TOLL信号通路，在动脉粥样硬化中具有重要作用。A20在烧伤血清和氧化型低密度脂蛋白对内皮细胞、内皮祖细胞损伤中也具有重要作用，同时能有效抑制内皮细胞组织因子的表达达到抑制血栓形成的目的。说明A20在高血脂、高血糖等致病环境能有效抑制血栓形成及血管再狭窄，因此将A20基因应用于血管内支架表面修饰，将能有效防止血管内血栓形成和再狭窄的发生。

发明内容

本发明的目的就在于改进现有技术中的不足，提供一种同时具有抗再狭窄功能、能在体捕获自体循环血中内皮祖细胞实现最终内皮化的一种抗血栓、再狭窄的血管支架，能有效抗血栓形成、血管再狭窄，用于临床上动脉粥样硬化病人血管狭窄后的支架成型术。

本发明的另一目的是提供制备所述支架的方法。

为实现本发明的第一目的而采用的技术方案是这样的，即一种抗血栓、再狭窄的血管内支架，包括血管内支架体，其特征是：在所述支架体表面具有表面修饰层，所述表面修饰层为A20、或A20和有能在体捕获自体内皮祖细胞的相关因子；所述A20为A20真核表达载体、病毒载体或A20蛋白；所述能在体捕获自体内皮祖细胞的相关因子选自内皮生长因子II型受体KDR抗体、CD34抗体或CD133抗体。