[发明专利]可溶性CTLA4突变体分子及其应用

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2001年5月23日；申请号：01810145.3(PCT/US01/17139)；发明名称：“可溶性CTLA4突变体分子及其应用”。

在本申请中引用了各种出版物。这些出版物的公开内容全部通过引用结合到本申请中，以便更全面地描述本发明涉及的现有技术。

发明领域

本发明涉及可溶性CTLA4分子领域，所述可溶性CTLA4分子由野生型CTLA4突变而来，以保留结合CD80和/或CD86的能力。

发明背景

T淋巴细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的抗原非特异性细胞间相互作用产生T细胞共同刺激信号，所述信号引起针对抗原的T细胞应答(Jenkins和Johnson(1993)Curr.Opin.Immunol.5：361-367)。共同刺激信号决定针对抗原的T细胞应答的大小以及该应答是激活还是失活随后对抗原的应答(Mueller等(1989)Annu.Rev.Immunol.7：445-480)。

在无共同刺激时的T细胞激活导致失败的或无反应性T细胞应答(Schwartz，R.H.(1992)Cell 71：1065-1068)。一种关键的共同刺激信号通过T细胞表面受体CD28与抗原呈递细胞上B7相关分子(例如也分别称为B7-1和B7-2，或CD80和CD86)之间的相互作用来提供(P.Linsley和J.Ledbetter(1993)Annu.Rev.Immunol.11：191-212)。

现在称为CD80(B7-1)的分子最初被描述为人B细胞相关激活抗原(Yokochi，T.等(1981)J.Immunol.128：823-827；Freeman，G.J.等(1989)J.Immunol.143：2714-2722)，随后被鉴定为相关T细胞分子CD28和CTLA4的反受体(Linsley，P.等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：5031-5035；Linsley，P.S.等(1991a)J.Exp.Med.173：721-730；Linsley，P.S.等(1991b)J.Exp.Med.174：561-570)。

最近，在抗原呈递细胞上鉴定出CTLA4的另一种反受体(Azuma，N.等，(1993)Nature 366：76-79；Freeman(1993a)Science 262：909-911；Freeman，G.J.等，(1993b)J.Exp.Med.178：2185-2192；Hathcock，K.L.S.等(1994)J.Exp.Med.180：631-640；Lenschow，D.J.等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：11054-11058；Ravi-Wolf，Z.等，(1993)Proc，Natl.Acad.Sci.USA 90：11182-11186；Wu，Y.等，(1993)J.Exp.Med.178：1789-1793)。现在称为CD86(Caux，C.等，(1994)J.Exp.Med.180：1841-1848)、但也称为B7-0(Azuma等，(1993)，参见上文)或B7-2(Freeman等，(1993a)，参见上文)的这种分子在其胞外区中与CD80享有约25％的序列同一性(Azuma等，(1993)，参见上文；Freeman等，(1993a)，参见上文，(1993b)，参见上文)。CD86转染的细胞触发CD28介导的T细胞应答(Azuma等，(1993)，参见上文；Freeman等，(1993a)，(1993b)，参见上文)。