[发明专利]一种制备(1,4,5,6－四氢－2－嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及一种制备(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲或其盐的改进方法，采用将(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈或其盐在适宜的酸性介质中与硫代乙酰胺反应制得；(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲是制备抗真菌药阿巴芬净的关键中间体。

背景技术

阿巴芬净(Abafungin)，化学名为N-[4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺，结构如式I所示，是第一个噻唑环类抗真菌药，具有新颖的双重作用机制，对生长中和静止中的真菌细胞均具有杀灭作用，具有抑制真菌和杀灭真菌的双重作用，该药是具有这种作用机制的第一个药物，有望成为抗真菌的一线产品。该药抗菌谱广，除抗真菌效果卓越外，本品对酵母菌和革兰氏阳性菌也有优良的抑制作用，对念珠菌的作用优于目前上市品种，因此本品还有望能用于治疗甲癣、阴道念珠菌病、外阴阴道炎(特别是在细菌也卷入时)、以及某些细菌性皮肤炎和痤疮等。

(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(结构如式II所示)是制备阿巴芬净的关键中间体，目前文献公开的(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备方法是将(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(结构如式III所示，可按“J.Org.Chem.，1973，38(1)：155～156.”中公开的制备方法制得。)与硫化氢(H2S)反应。如，“Arzneim-Forsh，1985，35(3)：573～577.”中公开的(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的制备方法为：硫化氢饱和的甲醇溶液中加入(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)和硫氢化钾(KHS)，在高压釜中70～80℃下反应16小时，经后处理得产品；US4581453中公开的制备方法为：75℃下，在(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)的水溶液中通硫化氢12小时，然后在65～70℃下，再继续通硫化氢25～30小时，经后处理得产品；“J.Med.Chem.，1990，33(2)：534～552.”中公开的制备方法为：在5℃下，向(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)和二乙胺的甲醇溶液中通硫化氢45分钟，然后在钢弹中在80℃下加热20小时，经后处理得产品。显而易见，现有制备(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)的技术中存在使用剧毒恶臭的硫化氢、反应时间较长、工业化时对设备及保障措施要求较高等不足之处。

本发明针对阿巴芬净(I)重要中间体(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)制备工艺中存在的使用剧毒硫化氢、生产效率较低、工业化时对设备要求较高等问题进行了改进，惊奇的发现利用常规反应设备，在适宜的酸性介质中，将(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐与硫代乙酰胺(结构如式IV所示)反应，在较短时间内，可以顺利的制得(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐，而且后处理简单，产品质量好。因此本发明提供了阿巴芬净(I)重要中间体(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的一种改进制备方法，本方法避免了使用现有技术中的剧毒恶臭硫化氢，缩短了反应时间，提高了生产效率，而且本方法的操作简便，所有操作在常规反应设备中即可完成，利于工业化生产；在此基础上，本发明进一步将该改进方法应用到制备阿巴芬净(I)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备阿巴芬净(I)重要中间体(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐的改进方法，进而将该改进方法应用于阿巴芬净(I)的制备，使阿巴芬净(I)更易于实现工业化生产。

本发明利用常规反应设备，在适宜的酸性介质中，将(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)氨基腈(III)或其盐与硫代乙酰胺(IV)反应，在较短时间内，可以顺利的制得(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐，操作简便，易于实现工业化。

在此基础上，本发明将该改进方法制得的(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)硫脲(II)或其盐与2-氯-1-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(V)或2-溴-1-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]乙酮(VI)反应，制得N-[4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-噻唑基]-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺(I)或其盐，即阿巴芬净(I)或其盐。

发明具体描述