[发明专利]一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物微胶囊的制备方法。

技术背景

常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。针对以上问题，开发了一类药物新剂型——靶向给药系统，能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内。靶向制剂具有疗效高、药物用量少，毒副作用小等优点。理想的靶向给药体系能在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又降低了药物的毒副作用。肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。此外，大部分广谱消炎抗癌药物都具很大毒性，因此，给药时非常必要对血药浓度加以控制，防止低于最低药效浓度或超过人体最大耐药量，通常采用药物的缓释技术来调整释药行为。

常规微胶囊制备方法主要有凝聚法、界面聚合法和原位聚合法，无论何种方法都首先要把被包封的物料乳化、分散。其中使用大量有机萃取剂和乳化剂，可能造成一定污染和毒性。此外，这类微胶囊壁的通透性及对药物的缓释性通常只能从宏观尺度加以调控。层层静电自组装法制备微胶囊，过程简单，体系为水溶液，无溶剂污染，胶囊壁厚在纳米尺度内控制，通过调整聚阳离子/聚阴离子组装层数、组装温度、组装物质浓度、组装介质的无机盐浓度，可以精确调控微胶囊壁的厚度及孔径和通透性，从而严格控制药物的释药行为。目前国内专利对其作了一定报道，如公开号为CN1771917A及CN1562456A的专利申请公开的方法用层层预组装的胶囊在溶液中捕获了药物等小分子。但直接在固体药物微粒表面层层组装形成微胶囊并未见报道，而且目前已报道的一般的层层组装微胶囊并未接枝靶向基团，不具有组织(肝)靶向性，仍会对正常组织产生与常规药剂类似的毒副作用。而报道过的含靶向基团的载药体系都是将靶基直接与药物以化学法偶联，或是与药物形成简单复合物，例如公开号为CN1087093A、CN1733314A的中国专利申请，但该技术虽然使药物具有一定靶向性，但对药物的缓释无法精确调控，而且合成方法比较复杂。因此，制备出一种环境友好，释药精确可控，并具有一定靶向功能的药物载体，是一项极具挑战性的任务。

发明内容

本发明提供一种靶向性好，毒副作用小，肝靶向性药物微胶囊的制备方法。

一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法，包括将聚阴离子和聚阳离子交替组装在粒径为20nm～100μm药物微粒表面。

组装的条件为：5～50℃下，在0.2～5mol/L的无机电解质的水溶液中，加入聚阳离子或聚阴离子，聚阳离子或聚阴离子的浓度为1～5mg/mL；再加入药物微粒，药物微粒每次吸附时间10～30min，每次组装后5000rpm离心除去上清液，水洗、离心2～5次，聚阳离子和聚阴离子交替组装1～20次后，经离心、水洗得到肝靶向性药物微胶囊。

所述的无机电解质是NaCl、KCl、CaCl₂、CuCl₂、NaF、KBr、NaI、KI、NaNO₃、AgNO₃或KNO₃，优选NaCl、KCl或CaCl₂。

所述的药物微粒是阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、酮洛芬、布洛芬、地塞米松或利巴韦林C₄～C₁₂链长单酸乙烯酯等系列消炎抗癌药。

所述的无机电解质的水溶液的浓度优选0.5mol/L。

所述的肝靶向性药物微胶囊保存于水中或真空常温干燥保存。

所述的聚阴离子和聚阳离子中至少有一种是含糖的，即分子结构中带有糖基侧链；含糖的聚阴离子即含糖聚阴离子通过阴离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得；含糖的聚阳离子即含糖聚阳离子通过阳离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得。

所述的聚阴离子和聚阳离子如果不含糖时即分子结构中没有糖基侧链时，可采用现有技术中的各种聚阴离子和聚阳离子。