[发明专利]一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法

权利要求书

1.一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法，包括将聚阴离子和聚阳离子交替组装在粒径为20nm～100μm药物微粒表面；

组装的条件为：5～50℃下，在0.2～5mol/L的无机电解质的水溶液中，加入聚阳离子或聚阴离子，聚阳离子或聚阴离子的浓度为1～5mg/mL；再加入药物微粒，药物微粒每次吸附时间10～30min，每次组装后5000rpm离心除去上清液，水洗、离心2～5次，聚阳离子和聚阴离子交替组装1～20次后，经离心、水洗得到肝靶向性药物微胶囊；

所述的聚阴离子和聚阳离子中至少有一种是含糖的，即分子结构中带有糖基侧链；含糖的聚阴离子即含糖聚阴离子通过阴离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得；含糖的聚阳离子即含糖聚阳离子通过阳离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的无机电解质是NaCl、KCl、CaCl₂、CuCl₂、NaF、KBr、NaI、KI、NaNO₃、AgNO₃或KNO₃，优选NaCl、KCl或CaCl₂。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的药物微粒是阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、酮洛芬、布洛芬、地塞米松或利巴韦林的C₄～C₁₂链长单酸乙烯酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含糖聚阳离子的合成方法如下：

将阳离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解后置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，得到含糖聚阳离子；

所述的阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧乙基三甲基溴化铵、二甲基二烯丙基氯化铵、二甲基二烯丙基溴化铵、烯丙基胺及其盐酸盐、乙烯基亚胺及其盐酸盐或硫酸盐、4-乙烯基吡啶季铵盐、N，N-二甲基，N-苄基，N-甲基丙烯酰氧乙基氯化铵、N，N-二甲基，N-乙基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-丁基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-十六烷基或N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含糖聚阴离子的合成方法如下：

将阴离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，冷冻干燥得到含糖聚阴离子；

所述的阴离子单体为苯乙烯磺酸钠或丙烯酸。

6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述的半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体摩尔比为10∶1～1∶10；半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体在反应体系中总质量百分比浓度为10～80％；

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的半乳糖乙烯酯单体的合成方法如下：

将半乳糖与二乙烯酯在酶催化下于10～80℃在有机溶剂中反应1-5天，过滤除去固体，分离粗产物，减压蒸馏得到含双键的半乳糖乙烯酯单体；

所述的半乳糖与二乙烯酯的摩尔比为1∶1～10；

所述的酶是枯草杆菌碱性蛋白酶、酯酶、猪胰脂肪酶、假丝酵母脂肪酶或固定化毛霉脂肪酶，每克半乳糖使用酶0.5～20g。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的所述的二乙烯酯为己二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯或巴豆酸乙烯酯。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或特丁醇。