[发明专利]一种1,4－二氯异喹啉类衍生物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种1，4-二氯异喹啉类衍生物的合成方法。

(二)背景技术

异喹啉类衍生物是一类具有重要生理活性的生物碱，广泛应用于医药、农药等领域。在本发明作出之前，合成异喹啉的一般方法是β-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1，2，3，4-四氢异喹啉后，再氧化脱氢构建异喹啉骨架，根据合成反应类型可分为Bischler-Napieralskig反应，Pictet-Grams反应，Pictet-Spengler反应，Pomeranz-Fritish反应(Rozwadowska，M.D.，Chem.Rev.，2004，104，3341-3370)。而现有技术中合成1，4-二氯异喹啉类衍生物主要是以肉桂酰叠氮为起始原料经两步高温环合而成(Barber，C.G.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，3227-3230)。

该路线的主要缺点是合成步骤较多，反应条件苛刻，反应总收率偏低，而且需要用有毒有害试剂五氯化磷，三废产生量较多，不具有原子经济性。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种“一锅法”制备1，4-二氯异喹啉类衍生物的简便方法，即以α-叠氮甲基芳基酮为原料，与由双(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺现场制备的Vilsmeier试剂反应制得异喹啉类衍生物，以解决现有技术中合成步骤较多、反应条件苛刻、反应总收率偏低、三废产生量较多、不具有原子经济性等问题。

本发明所采用的技术方案为：

一种式(I)所示的1，4-二氯异喹啉类衍生物的制备方法，是以式(II)所示的α-叠氮甲基芳基酮为原料，在有机溶剂中与如式(III)所示的由双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)现场制备的Vilsmeier试剂反应，得反应产物经后处理即得所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物；

式(I)或式(II)所示的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴为相同或不同，R¹、R²、R³、R⁴各自为氢、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基、C₃～C₆的环烷基、C₁～C₆的仲胺基、苄基、C₆～C₈的芳基、C₆～C₈芳氧基或C₆～C₈芳巯基；或者式(I)或式(II)所示的化合物上的R¹、R²与苯环形成稠环或R²、R³与苯环形成稠环，所述的稠环为萘环、取代的萘环、四氢萘环或胡椒环。

所述的反应方程式如下：

进一步，所述的R¹、R²、R³、R⁴中至少有一个为强供电子效应的取代基。

更进一步，所述的R¹、R²、R³、R⁴中至少有一个为甲基、甲氧基、乙氧基或苄氧基。

具体而言，所述的1，4-二氯异喹啉类衍生物为下列之一：

a)1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉；

b)1，4-二氯-6，7-二甲氧基异喹啉；

c)1，4-二氯-5，8-二甲氧基异喹啉；

d)1，4-二氯-苯并[h]异喹啉；

e)1，4-二氯-8-甲氧基苯并[h]异喹啉；

f)1，4-二氯-6，7-二甲基异喹啉；

g)1，4-二氯-5，8-二甲基异喹啉。

本发明中，所述的反应物α-叠氮甲基芳基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺的投料物质的量比为1∶0.67～3.0∶2.0～9.0，所述的有机溶剂的用量为α-叠氮甲基芳基酮质量的2～20倍；

所述的反应在0℃～100℃温度条件下反应1～12小时。