[发明专利]合成β-官能团化多取代烯丙醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成β-官能团化多取代烯丙醇的方法，即通过联烯醇的碳金属化反应高区域和立体选择性地合成β-官能团化多取代烯丙醇方法。

背景技术

β-官能团化多取代烯丙醇是有机合成中最重要的中间体之一，也是天然产物中最常见的结构单元之一，具有多种重要的生理活性，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。以往文献报道碳金属化反应合成β-官能团化的烯丙醇一般炔醇为底物，只能得到伯醇，而二级或三级炔醇的反应区域选择性不高或只生成α-官能团化的烯丙醇；以往文献报道联烯醇碳金属化反应一般以最简单联烯醇为底物，或选择高活性的烯丙基金属试剂，有一例(R.Gelin，M Albrand，C.R.Acad.Sc.Paris.Serie C.1976，283，755.)取代的联烯醇的碳金属化反应，但其所描述的条件比较难重复，中国专利200510061283，合成α-官能团化多取代烯丙醇的方法，公开了一种通过炔醇的碳金属化反应高区域和立体选择性地合成α-官能团化多取代烯丙醇方法。而上述方法对二级格氏试剂不适用，对芳基格氏试剂选择性一般。为了更广泛的合成多取代烯丙醇，能得到β-官能团化烯丙醇将为选择性地对烯丙醇引入更丰富的官能团提供更广地选择空间。

因此高效地引入多个取代基合成β-官能团化多取代烯丙醇将是对以往反应的很大突破。

发明内容

本发明的目的就是提供一种用碳金属化反应高区域和立体选择性有效的合成β-官能团化多取代烯丙醇的方法，反应可先后引入两个不同的取代基，并把底物扩展为二级三级联烯醇。

本发明合成β-官能团化多取代烯丙醇的方法，在催化剂氯化亚铜的作用下格氏试剂与联烯醇发生碳金属化反应生成新的碳-碳键和碳金属键，再与各种试剂发生反应得到一系列的β-官能团化多取代烯丙醇化合物，反应式如下：

R¹，R²，R³，R⁴＝H，烷基或芳基，其中烷基为C_nH_2n+1(n＝1-9)，芳基为苯基以及含有取代基的上述基团，E为亲电试剂，其步骤是：

(1)联烯醇的碳金属化反应生成中间体2：在室温下，氮气保护，按氯化亚铜/联烯醇/乙醚＝0.2～2毫摩尔/1毫摩尔/1～3毫升，将氯化亚铜，联烯醇，乙醚加入到反应瓶中，搅拌下，冷却到零下七十八度，按格氏试剂/联烯醇＝5～8/1滴加含有基格氏试剂的乙醚溶液，加毕，慢慢回至室温，反应10～18小时；

(2)合成α-官能团化多取代烯丙醇：步骤(1)反应完全后，再冷却到零下五度，按亲电试剂∶格氏试剂＝1∶1摩尔比，滴加亲电试剂：碘(溶解在四氢呋喃中)或烯丙基溴，搅拌下回到室温，反应0.5～12小时；

(3)步骤(2)反应完全后，加碘用饱和硫代硫酸钠消除过量的碘，加饱和氯化铵终止；

(4)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得β-官能团化多取代烯丙醇。

本发明的有机溶剂为不易与金属试剂反应的溶剂：乙醚，甲苯，四氢呋喃。

本发明的格氏试剂与联烯醇的当量比为5～8∶1，最佳5∶1；氯化亚铜催化剂与联烯醇的当量比为0.2～2∶1，最佳2∶1。

本发明的亲电试剂为：碘(溶解在四氢呋喃中)或烯丙基溴，亲电试剂与联烯醇的当量比为5～8∶1。

本发明的联烯醇为伯、仲、叔醇。

本发明的格氏试剂为一级，二级烷基，芳基及取代芳基。

本发明的底物为二级三级联烯醇。

本发明涉及一种β-官能团化多取代烯丙醇及其合成方法，在催化剂铜盐的作用下格氏试剂与联烯醇发生碳金属化反应生成新的碳-碳键和碳金属键，再与各种试剂发生反应得到一系列的β-官能团化多取代烯丙醇化合物，本方法操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，能同时引入多个取代基，产物易分离纯化，适用于合成各种取代的烯丙醇。

本发明克服了传统方法的弊端，具有以下优点：1)适用于多取代的联烯醇；2)反应具有高度的区域和立体选择性；3)能同时引入多个取代基；4)格氏试剂可为一级，二级烷基，芳基及取代芳基；5)产物易分离纯化。

本发明创新点在于发展了一种联烯醇高效高选择性地碳金属化的方法学。

本方法所得的相应的β-官能团化烯丙醇的产率为59-81％。

本方法还可以合成具有光学活性的β-官能团化烯丙醇。

具体实施方式

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1