[发明专利]用甾体皂苷的E/F全开环合成26－氯－3β,16β－二乙酰氧基－22－酮－(5－)胆甾烷(烯)的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域。

背景技术

甾体皂苷是一类以含有27个碳原子的甾醇化合物为苷元与寡糖结合的寡糖苷。它们在自然界中分布广泛，主要集中在百合科、薯蓣科及龙舌兰科等植物中，以薯蓣科薯蓣属、百合科重楼属最为集中。

在数目众多的甾体皂苷元中，最具工业应用价值的是从薯蓣中分得的薯蓣皂苷元，从剑麻中得到的剑麻皂苷元及从蕃麻中分得的蕃麻皂苷元。

自上世纪60年代开始，甾体皂苷的降解产物在合成甾体激素药物及甾体避孕药物方面一直发挥着巨大作用，进入90年代，随着甾体皂苷化学的发展，许多新的生物活性皂苷逐渐被发现，特别是防治心脑血管疾病、抗肿瘤、降血糖和免疫调节等作用引起国际上的广泛关注，一些新的甾体皂苷类药物开始进入临床使用，并取得理想的效果。如从黄山药中提取的8种甾体皂苷制成的地奥心血康胶囊，对冠心病心绞痛疗效显著；从滇重楼提取的滇重楼皂苷具有很强的使子宫平滑肌收缩的作用，已用于妇科止血，并被云南白药集团制成“宫血宁”制剂。现已阐明，偏诺皂苷元是“宫血宁”的主要生物活性苷元。从南部非洲观赏性植物虎眼万年青中分离得到的胆甾烷型皂苷OSW-1具有广谱抗肿瘤活性，比现临床用药丝裂霉素C、阿霉素、顺铂、喜树碱、紫杉醇等强10～100倍，同时对正常细胞没有体外毒性，是迄今发现的最强的抗肿瘤活性皂苷，有望成为一类新的抗癌药物。

薯蓣皂苷元         剑麻皂苷元        偏诺皂甘元          OSW-1苷元

近年来，由于薯蓣皂苷元在合成具有强烈抗肿瘤活性的OSW-1、偏诺皂苷及甾体天然产物方面的应用，(异)螺甾烷型皂苷元的选择性官能化及衍生化引起了合成工作者极大的兴趣，如何在保留苷元完整骨架的条件下高选择性实现E/F开环反应，在开环产物的特定位置引入良好的潜在官能团成为(异)螺甾烷型皂苷元开环反应研究的一个重点，E/F开环反应的主要研究对象是薯蓣皂苷元和剑麻皂苷元，在不同的催化剂及反应条件下可获得不同结构的开环产物。E/F开环反应的方法主要有以下四种：

方法一：1958年，Robert S等将乙酰化的薯蓣皂苷元溶于醋酐，在回流的条件下通入干燥的氯化氢气体，可得到具有胆甾烷结构的E/F环全开环产物1，该产物在C₁₆、C₂₂、C₂₆分别引入了α-氯原子、羰基及乙酰氧基。

方法二：2003年，Williams将乙酰化的薯蓣皂苷元溶于乙醇，加入锌粉和浓盐酸，加热回流，以85％的收率得到全开环产物2；2006年，我国的田伟生将薯蓣皂素C₃-OH经BnBr醚化后，用上述体系对其开环，得到了化合物2类似的结构化合物3，并用于C₂₂脱氧OSW-1皂苷元的合成。利用该体系可以高产率地得到全开环产物，并在C₁₆、C₂₆位得到相应官能团，但在C₂₂位未形成官能团限制了在甾体皂苷元合成中的广泛应用，但为一些特定结构的胆甾烷型化合物提供了良好的骨架。

方法三：在2003年，Williams用Oxone/NaHCO₃/water/acetone/CH₂Cl₂体系对薯蓣皂苷元及其衍生物的C₁₆进行氧化，形成具有化合物4的结构后，再在Zn/KI/AcOH/Ac₂O体系中将4开环，得到了E/F全开环产物5，其开环步骤如下所示：

a)Oxone，NaHCO₃，water，acetone，CH₂Cl₂，r.t；b)Zn，KI，AcOH，Ac₂O，r.t.

田伟生在合成偏诺皂苷元的过程中，C₃-OH硅醚后，用Br₂将C_5，6位双键进行保护、再经酸化、还原开环也得到了化合物5所示的结构。

该方法的开环产物不仅保留了完整的碳骨架，而且在C₁₆、C₂₂、C₂₆位还引入了相应的官能团，但由于分多步进行，收率较低。

方法四：2002年，Morzycki J.W.用OsO₄/NMO体系对具有化合物6的结构进行开环反应，打开了E环，最终得到E/F全开环产物7。