[发明专利]一种环肽,其制备方法和其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物技术领域，具体地，涉及一种环肽化合物，其制备方法，及其在制备抗免疫抑制作用药物中的应用。

背景技术：

免疫抑制剂(Immunosuppressant)是一类具有免疫抑制的药物，其主要功能是抑制机体异常的免疫反应，以用于多种器官移植(Organ transplantation)时的抗排斥反应和自身免疫性疾病(auto-immune diseases)的治疗。20世纪，伴随着外科手术和免疫抑制药物的进展，器官移植已经成为脏器功能衰竭的有效和常规治疗手段。据资料统计，2005年，中国完成肾移植手术约8000例，肝移植手术近4000例，同期美国完成器官移植手术达14492例。目前，我国能够移植的器官种类和每年实行移植手术的数量均处于亚洲首位，且我国器官移植的实施以每年5000余例次递增。器官移植时及手术成功后，患者面临的最大问题是如何保护移植的器官不被人体免疫系统排斥，使其能够长期存活，现代医学认为服用免疫抑制性药物是最好的办法。因此，器官移植领域的发展与免疫抑制药物的创新发现密切相关，器官移植患者数量的逐年上升以及移植后终身服用抗排斥药物的特点，同时决定了新型免疫抑制药物的重要性和巨大市场潜力。自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、肾病综合征、重症肌无力等等，范围广，病理复杂，迁延难愈，但该类疾病发生的基本病理机制是免疫耐受的缺失，因此采用免疫抑制剂进行治疗，已成为医学界的共识。鉴于器官移植手术逐年上升，且患者须终身服用，以及众多自身免疫性疾病发病增加，治疗困难且周期较长，因此研制新型免疫抑制药物将会对其患者带来福音，并具有较好的市场发展前景。免疫移植药物的发展历经了几个里程碑式的发展。1960年以前，由于缺少有效的免疫抑制剂，当时虽已开始肾移植，但移植后器官尚不能长期存活；1960年后的20年间硫唑嘌呤((Azathioprine，AZ)的发现，以及其与氢化泼尼松的联合使用在某种程度上抑制了排斥反应，使得器官移植的范围及成功率大大增加；1980年后迄今环孢菌素(Cyclosporin A，CyA)的发现与临床应用，使20多年来器官移植取得最重大进展(环孢菌素是瑞士诺华公司于1984年成功上市的产品，于1995年对其进行了剂型改造，形成了现在临床中最为广泛使用的新山地明)。近年来，继环孢菌素后，一系列新型免疫抑制药物从自然界中被发现，包括他克莫司(FK506)、西罗莫司、15-脱氧精胍菌素，麦考酚酸酯、赛尼哌，咪唑立宾，以及单克隆抗体、细胞因子类等。这些药物虽然具有一定的治疗作用，但由于缺乏选择性和不容忽视的毒副作用如肾脏毒性、神经毒性、诱发癌症与感染等，因此目前可供使用的免疫抑制类药物仍然远远不能满足临床的需求，也因此寻找高效、低毒的新型免疫抑制药物仍是目前和今后国际制药界的热点之一。自然界在漫长的演化过程中，积累了众多具有不同药理作用特点的药物分子宝库，中草药就是中华民族自古智慧地认识和利用自然的典型。我们认为从具有特定治疗作用的中草药中有望借助现代定向生物活性筛选手段发现具有治疗意义的现代创新药物，并循着这一哲学和方法学，曾经高效、捷径地发现了一批具有前景的药用分子。风湿病的形成被认为是与免疫和抗炎药理有关，因此从抗风湿中草药中发现具有强生理活性、低副作用的免疫抑制活性物质是可能的，如从民间治疗类风湿关节炎的雷公藤中发现免疫抑制活性的雷公藤内酯醇，并已经进入临床就是例证。因此，抗风湿中草药可能是自然界中继真菌后免疫抑制活性物质的另一重要来源。短瓣花环肽F(brachystemin F)是从云南抗风湿中草药短瓣花(Brachystemma calycinum)中发现的一类具有抑制T-，B-淋巴细胞转化的环八肽天然产物(临床上使用的环孢菌素为真菌来源的环十一肽)，目前尚未见其结构式报道，因此其是一种新化学物质，其生物活性属于首次发现。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种新的具有免疫抑制药物药用价值的化合物短瓣花环肽F(brachystemin F)；另一目的在于提供一种从中草药中提取、分离该发明化合物的方法；还在于提供该发明化合物在制备免疫抑制性药物以及药物组合物中的应用，以及其在器官移植和自身免疫系统疾病中的应用。