[发明专利]一种聚合物微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药、生物化工等领域中聚合物微球的制备方法，更具体地说，是涉及一种快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。

背景技术

载药聚合物在药物控释体系中占有重要的地位，采用溶剂挥发/萃取法来制备药物微球已有很长一段历史，但至今大多数还停留在实验室研究阶段，仍存在不少问题制约着微球制剂进入临床的应用。传统的制备方法采用机械搅拌、均质、等方法制备乳液，工艺条件虽然简单，但是制备重复性很差，不同批次的产品在性能上存在较大差别，不易于工业放大生产，而且制备得到的粒径均一性很差，粒径大小很难控制。

中国专利(公开号CN1605359)公开了一种尺寸均一的包埋亲水性药物的聚合物微球的制备方法，该技术解决了粒径在1μm-100μm均一可控的问题，但是在制备过程中，对初乳的稳定性有很高的要求，而且制备效率低下，另外，在制备过程中必须采用在水中溶解度低于2％的有机溶剂和疏水性的聚合物材料才能制备粒径均一可控的药物微球。

被包埋的药物的生物活性保持也是限制载药聚合物微球进入临床应用的主要问题，疏水性的有机溶剂和疏水性的聚合物材料对所包埋的蛋白药物的生物活性影响很大，孟凡涛等人在Journal of Controlled Release 2003年91卷407-416页和Colloids and Surfaces B：Biointerfaces 2005年45卷144-153页中指出亲水性的有机溶剂如乙酸乙酯和两亲性的聚合物材料，有利于提高制备过程中药物的包埋率，并且有利于保持包埋药物的生物活性。但是如何以这些亲水性的物质来制备粒径均一的载药聚合物微球一直难以得到解决。

在纳米球及纳米载药聚合物微球的制备方面，中国专利公开号(CN 1733310)公开了一种聚合物纳米粒子和药物胶囊的制备方法，但该方法包埋药物容易失活，而且能耗过高，同时，由于机械乳化方法不易定量控制，制备出的纳米载体微囊粒径不均一、药物包埋率低，放大重复性差。纳米载药聚合物微球的制备方法还包括乳液聚合法、聚合物沉聚法、乳化扩散法，例如：加拿大华裔科学家张明瑞(TMS Chang)教授申请专利US 5,670,170和CN 1564680A，分别用上述三种方法，以聚异丁基丙烯氰酯或聚乳酸或聚乳酸-聚乙二醇共聚物为膜组分包埋血红蛋白制备了粒径为0.05μm-1μm的血红蛋白纳米微球。然而，三种方法都选用大量有机溶剂，易使药物变性。虽然乳化扩散法形成的微球粒径较小，0.1μm左右，但它却不能对血红蛋白形成有效包埋。总体来说，在制备纳米球及纳米载药微球时，现有的技术制备得到的纳米颗粒粒径不均一，重复性差，而且能耗过高，不易于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种尺寸均一的纳米聚合物微球。

本发明的目的还在于提供一种尺寸均一的聚合物微球，该聚合物微球在制备过程中至少采用了一种亲水性有机溶剂或者采用了至少一种两亲性聚合物材料，更有利于提高药物的包埋率和生物活性保持。

本发明的目的还在于提供一种快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。

本发明的目的在于提供一种快速制备尺寸均一的纳米聚合物微球的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种以亲水性的有机溶剂或者两亲性的聚合物材料来快速制备尺寸均一的聚合物微球的制备方法。

本发明提供的尺寸均一的聚合物纳米微球，包括载药纳米微球和空白纳米微球，该纳米微球尺寸均一、可控，直径分布系数(CV值)在20％以内，更优选的在15％以内；所述的纳米载药微囊的平均粒径范围为50-1000nm，更优选的为100-500nm。

直径分布系数(Coefficient of Variation，CV)通过下式得出：