[发明专利]氨基酸－葡萄糖衍生物的99mTc配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基酸-葡萄糖衍生物配合物及其制备方法，特别涉及 一种氨基酸-葡萄糖衍生物的^99mTc配合物及其制备方法。

背景技术

葡萄糖是人体主要的能量来源，并且脑和心脏的正常工作更离不开葡 萄糖的代谢。¹⁸F-FDG(2-deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose)是医学诊断中极其 重要的PET放射性药物，例如在心脏病学和神经学方面。此外，由于在许 多类型的肿瘤中，葡萄糖的代谢水平显著提高，因此，¹⁸F-FDG常常用于 肿瘤的诊断和评价。众所周知，¹⁸F-FDG是PET临床葡萄糖代谢显像诊断的 卓越的放射性分子探针，但由于其价格昂贵和应用条件过高，临床应用受 到很大限制。近年来，以肿瘤细胞葡萄糖过度代谢为靶向依据，设计^99mTc 标记的葡萄糖代谢型显像药物，是放射性药物研究的热点之一。

虽然国内外在研制新型^99mTc标记的葡萄糖衍生物肿瘤显像剂方面做了 大量工作，取得了许多很有价值的研究成果，但也存在一些普遍性的问题 和缺陷：①与葡萄糖相连接的双功能连接剂分子体积太大、^99mTc与双功能 连接剂配位所形成的基团的生物化学性质、电荷性质等改变了与之相连的 糖基团的性质，影响了葡萄糖的生物活性，导致标记物不能被葡萄糖转运 蛋白(GLUTs)识别而转运进入肿瘤细胞或不能被己糖激酶作用；②双功 能连接剂与^99mTc配位能力不强；③^99mTc标记的葡萄糖衍生物在体内、外稳 定性不好等等。

设计合成新的^99mTc标记的葡萄糖代谢型肿瘤显像靶向药物，须满足以 下要求：①为保持糖的生物活性，和糖相连接的双功能连接剂分子量和体 积要尽量小，从而使糖的生物活性尽可能不受或少受影响；②双功能连接 剂应该具有较强的与锝或铼配位的能力，易于在温和的条件下进行标记； ③双功能连接剂和糖相连接的位点很重要，这会影响配合物被葡萄糖转运 蛋白识别和细胞内被己糖激酶催化，例如：C₂、C₃不能连接太大的基团， 否则将严重影响己糖激酶对糖类衍生物的识别作用；C₆上的羟基对糖在细 胞内的代谢有直接影响(磷酸化)，必须保留；④^99mTc标记的葡萄糖衍生物 应具有较强的体内外稳定性；⑤双功能连接剂尽可能具有较好的生物相容 性。

氨基酸是很好的生物相容性物质，同时也可作为分子量及体积都相对 较小的双功能连接剂。因此将半胱氨酸、半胱氨酸甲酯连接葡萄糖，与^99mTc配位，探索其在肿瘤组织中的摄取，研制新的肿瘤显像剂具有极大的经 济和社会效益。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种通过分子量小、生物相容性好的氨基酸 类双功能连接剂连接的葡萄糖衍生物的^99mTc配合物。

本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：

方案一：

一种^99mTc标记的氨基酸-葡萄糖衍生物配合物，其核心为[^99mTcO]³⁺， 其配位体为下述通式L7或L8：

本发明的另一目的是提供上述^99mTc标记的氨基酸-葡萄糖衍生物配合 物的制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：

方案之一：

一种^99mTc标记的氨基酸-葡萄糖衍生物配合物的制备方法，其步骤如 下：

1.半胱氨酸甲酯连接的葡萄糖衍生物(L7)的合成

(1)合成路线：

(2)合成方法：

a.化合物1(半胱氨酸甲酯盐酸盐)的合成

将亚硫酰氯在冰盐浴条件下(-15℃)滴加到甲醇中，混合物搅拌，将L- 半胱氨酸加入，在室温下搅拌；旋转蒸发，用乙酸乙酯洗涤所得固体数次， 得半胱氨酸甲酯盐酸盐；

b.化合物L7的合成