[发明专利]去羟米松的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。 

背景技术

去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物，属于局部应用皮质激素类，主要用于治疗皮肤疾患，文献J Int Med Res.1987 May-Jun；15(3)：160-6指出，在治疗湿疹上面，0.25％去羟米松膏剂效果要优于0.1％倍他米松戊酸酯膏剂，0.05％去羟米松膏剂效果与0.1％倍他米松戊酸酯膏剂相当。文献Clin Ther.1985；8(1)：118-25指出：0.25％去羟米松膏剂和0.05％肤轻松膏剂在治疗牛皮癣上是同样安全有效的，但是在效果上比较，，0.25％去羟米松膏剂效果要略好于0.05％肤轻松膏剂。 

去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654A1，其合成方法是以16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，在9，11位和21位上，经过6步改造得到去羟米松。主要合成路线如下： 

去羟米松的合成路线较长，从起始物料到最终产物收率约28％左右，而且起始物料不易得到，起始物料16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯见于文献GB970482A，该文献以3α-羟基-16α-甲基-孕烷-11，20-二酮(J、A、C、S，1958，80：3160)为起始物料经过9步反应得到16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。综上，去羟米松的合成方法较早，存在不足之处，反应路线较长，较为繁琐，收率较低，制约了工业化和成本控制。 

发明内容

针对历史上去羟米松的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成去羟米松工艺路线，可以优选1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位酯化物。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。 

本发明提供了化合物(I)在制备去羟米松中的应用。化合物(I)经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得去羟米松。 

本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，选自去羟米松由化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到，反应路线一如下： 

R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。 

具体过程如下： 

(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。 

(二)格氏反应：将步骤(一)得到的环氧物(1)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(2)。 

(三)开环反应：将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环物(3)。 

(四)上碘反应：将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)。 

(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到 去羟米松酯化物。 

(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。