[发明专利]硫酸氢氯吡格雷的制备方法

说明书

【技术领域】：本发明属于合成硫酸氢氯吡格雷的一种新方法，特别是中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成，并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R，S的拆分新方法。

【背景技术】：硫酸氢氯吡格雷(clopidogel)是一个右旋对映体(化合物1)，化学结构式如下：

它的绝对构型为S，在国际上是一个商业化的、重要的医药，它具有优良的抗凝血栓作用，U.S.4847265报道了它的片剂抑制活性。

U.S.4529596报道了消旋混合物有类似的生物活性，但低于S体。对映体的制备可采用对映体选择合成或对映体消旋混合物拆分。文献报道了多种合成clopidoge的路线。

1.合成路线一：

以α-卤代苯乙酸甲酯为原料，与4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得消旋体[U.S.4529596；U.S.5132435]，消旋混合物用(R)-樟脑磺酸拆分得(S)对映体[U.S.4847265；U.S.5132435]。

2.合成路线二：

以o-氯苯甲醛为原料，与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合、水解、酯化、关环，得消旋clopidogel[WO98/51682；WO98/51689和WO98/51681]，各中间体可分别拆分[U.S.5204469]。

3.合成路线三：

以(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料，首先与2-噻吩缩水甘油酸钠还原缩合，再关环、成盐得1[WO98/39322]。

4.合成路线四：

以(R)-o-氯扁桃酸甲酯为原料，转化为(R)-磺酸酯乙酸衍生物，直接与4，5，6，7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶缩合得9，或与2-(2-氨基乙基)噻吩缩合关环得9[WO99/18110]。

5.合成路线五：

以消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯为原料，与2-(2-磺酸酯乙基)噻吩缩合得消旋8，用L-酒石酸拆分得8，关环，成盐得1[WO04/108665]。

6.合成路线六：

以消旋o-氯甘氨酸甲酯为原料与(2-溴乙酰基)噻吩缩合、还原、关环、重排、再还原、拆分得9[WO03004502]。

以上合成方法均存在反应路线长，总收率低的问题。

【发明内容】：本发明目的是缩短合成路线，提高总收率，降低原料成本，提供一种硫酸氢氯吡格雷的新的制备方法。

本发明提供的制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，经过如下步骤：

第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度0-5℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备(S)-o-氯苯基甘氨酸，再酯化，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；也可以将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化，再用(+)-L-酒石酸拆分，行(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度20-100℃，制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体7；中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，THF或乙腈作溶剂，还原温度为0-50℃，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第三、2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，THF或乙腈作溶剂，制得2-(2-溴乙基)噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得N-[2-(2-噻吩)乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

第四、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度30-100℃，制得最终产物9，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯。

第五、将上步制得的(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。

本发明提供的制备(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶基)-o-氯苯乙酸甲酯(化合物9)的改进路线如下：