[发明专利]硫酸氢氯吡格雷的制备方法

权利要求书

1.一种制备硫酸氢氯吡格雷的新方法，其特征在于该方法经过如下步骤：

第一、消旋o-氯苯基甘氨酸用(+)-樟脑磺酸拆分，溶剂为水和硫酸，成盐温度0-5℃，用氨水或碳酸氢钠游离，制备(S)-o-氯苯基甘氨酸，再酯化，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体3；或将消旋o-氯苯基甘氨酸先酯化，再用(+)-L-酒石酸拆分，得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体3；

第二、上步得到的(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯和2-溴乙酰基噻吩缩合，甲苯、苯、二氯甲烷或DMF作溶剂，碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，反应温度20-100℃，制得N-[2-(2-噻吩)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体7；中间体7用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物作还原剂，THF或乙腈作溶剂，还原温度为0-50℃，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

或将2-溴乙酰基噻吩用硼烷的醚溶液、水合物或乙酸络合物、硼氢化物或锌作还原剂，THF或乙腈作溶剂，制得2-(2-溴乙基)噻吩，用碳酸钾或碳酸钠作缚酸剂，与S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯缩合，制得N-[2-(2-噻吩)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；

第三、将上步制得的中间体8与甲醛水溶液反应关环，溶剂为水和醇类，反应温度30-100℃，制得产物9，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯；

第四、将上步制得的(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯9与硫酸成盐为硫酸氢氯吡格雷，即(S)-α-(4，5，6，7-四氢-5-噻吩并[3.2-C]吡啶)-o-氯苯基甘氨酸甲酯硫酸盐1。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于第二步中缩合的反应温度为25℃。