[发明专利]合成奥拉西坦的改进方法

说明书

【技术领域】：本发明属于奥拉西坦合成方法的改进。

【背景技术】：奥拉西坦(Oxiracetam)(4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺)是意大利ISF公司开发的智能促进药。1977年首次合成[U.S.4118396]，1984年上市。多年来，它的合成有大量的报道，合成路线归纳如下：

由此可见，大部分的合成路线是以双乙烯酮为原料[U.S.5276164；U.S.4118396；EP216325；JP9026267]，经不同途径得最终产品。这些路线存在共同的问题是总收率低，中间体或产物不易提纯。

【发明内容】：本发明目的是解决现有奥拉西坦合成方法存在总收率低，中间体或产物不易提纯的问题，提供一种奥拉西坦合成的改进方法。

本发明合成路线如下：

本发明具体合成过程如下，

第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮∶氯气＝1.0∶1.1～1.5，溶剂为卤代烷、或卤代苯，温度为-30～20℃，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化，制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；

第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30～-10℃，氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率＞80％；

第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸＝1.0∶1.0～1.2，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；

第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10～10℃，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；

第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中，用氨气饱和，反应温度为-5～10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；

第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中，用盐酸气饱和，温度为-5～25℃，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；

第七、上步得到的2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂，还原为最终产物4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。

上述第一步中溶剂优选为二氯甲烷，温度优选为-10℃。

上述第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇，氯化剂优选为二氯亚砜，温度优选为-10℃。

上述第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂，反应温度优选为0～5℃。

上述第六步中温度优选为0℃。

通过对该路线的综合改进，总收率提高到22.5％(文献总收率10.3％，[JanpanKokoi，90，26267])。

本发明的优点和积极效果：

本发明提供的奥拉西坦的新的合成方法的总收率高，与文献记载的总收率10.3％[JanpanKokoi，90，26267]比较，总收率提高到22.5％。同时简化了操作步骤，使得中间体和产物易于提纯，原料成本下降，易于工业规模化生产。

【具体实施方式】：

实施例1、4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯3

在2000ml四口反应瓶内，加入1000ml二氯甲烷，搅拌下加入400g(4.85mol)双乙烯酮，将反应液冷至-20℃，慢慢通入315g(4.6mol)氯气，其间体系温度保持在＜-10℃，约4小时通完。然后滴加185g甲醇，约2小时滴完。滴加完毕后慢慢升温至室温，搅拌3小时，常压蒸馏二氯甲烷，降温，加入470g甲醇，反应液温度降至-10℃，缓慢滴加600g(5.1mol)氯化亚砜，约3小时滴完，继续反应1小时，反应温度保持在-5～-10℃。室温下再搅拌3小时，常压蒸馏脱甲醇，残留物降至室温，加入4.57g(0.05mol)甲磺酸，油浴125-130℃加热，在真空度70-100mmHg下减压蒸馏约3小时，尽可能蒸除甲醇后再提高真空度，收集93-97℃/6-7mmHg馏分，得到636g淡黄色液体，收率80％，纯度92％(GC归一)。

实施例2、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸4