[发明专利]合成奥拉西坦的改进方法

权利要求书

1.一种合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于该方法经过如下步骤：

第一、以双乙烯酮为起始原料，在溶剂中用氯气氯化开环，克分子比为双乙烯酮∶氯气＝1.0∶1.1～1.5，溶剂为卤代烷、或卤代苯，温度为-30～20℃，生成氯乙酰基乙酰氯，用甲醇或乙醇酯化，制得氯乙酰基乙酸甲酯，反应混合物不进行分离，直接进行下步反应；

第二、上步反应产物氯乙酰基乙酸甲酯溶于甲醇或乙醇，氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷或光气，温度为-30～-10℃，氯化后，甲磺酸催化甲氧基化，制得4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯，两步总收率)80％；

第三、上步得到的4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯在水中与甘氨酸缩合，克分子比为4-氯-3-甲氧基-2E-丁烯酸甲酯∶甘氨酸＝1.0∶1.0～1.2，缚酸剂为氢氧化钠或氢氧化钾，生成酰胺，进一步关环得4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸；

第四、上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸用甲醇或乙醇作溶剂和反应试剂，二氯亚砜、三氯氧磷或光气作氯化剂，反应温度为-10～10℃，生成4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯；

第五、将上步得到的4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酸甲酯溶于甲醇、乙醇或乙酸乙酯溶剂中，用氨气饱和，反应温度为-5～10℃，近定量生成4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；

第六、上步得到的4-甲基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺溶于乙酸中，用盐酸气饱和，温度为-5～25℃，进行醇解，生成2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐；

第七、上步得到的2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺盐酸盐溶于DMF或THF中，硼氢化钾、硼氢化钾或四氢锂铝做还原剂，还原为最终产物4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺8。

2.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第一步中溶剂优选为二氯甲烷，温度优选为-10℃。

3.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第二步中氯乙酰基乙酸甲酯优选溶于甲醇，氯化剂优选为二氯亚砜，温度优选为-10℃。

4.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第四步中优选甲醇作溶剂和反应试剂，反应温度优选为0～5℃。

5.根据权利要求1所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于第六步中温度优选为0℃。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成奥拉西坦的改进方法，其特征在于4-羟基-吡咯烷-2-酮-1-基乙酰胺的总收率达到22.5％。