[发明专利]以甲泼尼龙及其衍生物为活性成分的口腔粘贴片

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的药物组合物及其应用，尤其涉及一种口腔粘贴片

背景技术：

口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗他溃疡(阿弗他是希腊语“灼热和溃疡形成”之意)或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型：复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。

复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；而且，大约20％左右的人患有不同程度的口腔溃疡，儿童、青壮年人和老年人都可发生，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于口腔粘膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然口腔溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带来严重影响。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡。

目前治疗口腔溃疡的外用药物，包括中西药有很多种，中药类有以冰片、青黛、等为主要成分的锡类散、冰硼散、珠黄消疳散等散剂，但这种剂型使用时不便，涂药后很快随唾液散失。西药有含漱剂、油膏、及一些药物的膜剂等，主要的活性成分为有以地塞米松、醋酸地塞米松为主的糖皮质激素，以甲硝唑等为主的抗生素、以B族维生素为主的维生素类药物，以盐酸利多卡因、盐酸丁卡因为代表的局部麻醉剂等。其中，又以局部应用糖皮质激素的治疗方法应用最广。如中国专利CN00132507.3公开了一种醋酸地塞米松粘贴片及其制备方法(即“意可贴”，深圳太太药业生产)，由一种含药的粘贴层和一种不透水的保护层组成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促进溃疡面收缩，加速溃疡愈合，然而由于糖皮质激素具有副作用，即使是局部应用，在长期使用时也容易产生全身性副作用，即下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴的抑制。而且根据该专利所述的粘贴片剂使用了对人体有害的邻苯二甲酸二辛酯作为保护层的增塑剂，每个粘贴片含有邻苯二甲酸二辛酯高达0.8mg，这种邻苯二甲酸酯类增塑剂虽然急性毒性很小，然而，研究表明邻苯二甲酸酯类增塑剂对人类健康存在着很大的慢性毒性，国内外的动物研究结果表明即使是低剂量邻苯二甲酸酯类增塑剂，也会对动物的神经、生殖系统尤其是雄性生殖系统产生毒性。而从2007年1月16日起，欧盟关于限制玩具和儿童护理用品邻苯二甲酸盐(酯)含量的指令(第2005/84/EC号指令)也在欧盟各国施行。按照该指令，对于玩具和儿童护理用品，邻苯二甲酸盐(酯)的含量均不得超过0.1％，由此从侧面说明邻苯二甲酸酯类的增塑剂对人体健康存在的潜在危害。然而，张立超等(渗透型丙烯酸树脂包衣控释膜中增塑剂的优选，药学学报，2001，36(12)：937—941)报道了由于邻苯二甲酸酯类的增塑剂水不溶的物理性质，在现有技术中被认为是制备防水包衣时理想的增塑剂。

目前公认的无毒增塑剂主要有柠檬酸酯类增塑剂、环氧大豆油、偏苯三酸酯类增塑剂、均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯等，其中又以柠檬酸酯类增塑剂应用最为广泛。而上述几种增塑剂再现有技术中主要用于食品药品的包装等用途，而没有将其用于药品包衣中增塑剂的报道。

甲泼尼龙(Methylprednisolone)是一种人工合成的不含卤素的糖皮质激素药物，，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用较弱，且该药本身即以活性成分形式存在，起效迅速。