[发明专利]用于血管栓塞材料的温敏性MPC－b－NIPAM二嵌段星型共聚物及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于血管栓塞材料的温敏性MPC-b-NIPAM二嵌段星型共聚物及制备方法和应用，属于生物医学工程领域中的血管栓塞材料制备技术。

背景技术

目前在血管内栓塞治疗领域最常用的栓塞剂是氰基丙烯酸正丁酯(N-butylcyanoacrylate，NBCA)，但由于它的粘附性，对浓度、注射速度和拔管时机要求较高，给操作带来很大不便，诸多缺点限制了它的广泛应用。非粘附性液体栓塞剂由于不粘管，可操作性强，应用前景乐观，而遗憾的是大多数非粘附性栓塞剂以二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，近来越来越多的研究发现DMSO有较强的血管毒性，可引起急性血管痉挛、损伤和坏死，尤其是剂量过大、注射速度过快和浓度过高的时候。另外DMSO对现在广泛使用的微导管都有不同程度的腐蚀作用，注射以DMSO为溶剂的栓塞材料需要特殊的微导管，这也限制了它们的临床应用。

可注射温敏性水凝胶材料是近年来备受人们广泛研究的生物医用材料。它可注射入体内，在不加有机交联剂的情况下，其水溶液在生理温度下原位凝胶，可负载多种治疗剂，且不受植入部位的几何形状限制，是理想的药物释放载体和组织工程支架材料。用于血管内栓塞剂的凝胶材料多采用化学交联，呈颗粒状，配制成悬浊液经微导管注射入体内，如明胶海绵颗粒等。而国内外关于可注射温敏性液体栓塞材料的研究鲜有报道。

Matsumaru等^[1]合成了异丙基丙烯酰胺与正丙基丙烯酰胺的无规共聚物并实现了对兔肾脏动脉的血管栓塞，该材料克服了粘附性以及有机溶剂的毒性等缺点。最近，Liu等^[2]制备了一种基于异丙基丙烯酰胺的三元共聚物血管栓塞材料，成功地栓塞了家猪脑动脉畸形网络，但是上述两种材料由于采用的是无规自由基共聚合，使得该共聚物材料的分子结构无法被预先设计，而且共聚物分子量及分布指数不可控。原子转移自由基聚合作为分子设计的有效手段，可用来制备具有特定结构的大分子。具有多于两个反应性的碳-卤键化合物可用作引发剂合成星型化合物，臂数由引发中心的数目决定，而臂长取决于初始的单体/引发剂浓度比。最近，Liu等^[3]利用ATRP技术制备了HEMA-b-NIPAM二嵌段星型三臂共聚物，虽然实现了对分子结构的控制，但是该共聚物在相转变后脱水十分严重，而且其生物相容性需要进一步改进。

MPC单体中含有磷酰胆碱基团，而该基团为细胞膜的重要组成成分之一，MPC组分的引入有利于改善共聚物材料的生物相容性；聚异丙基丙烯酰胺水溶液在32℃附近可发生一个可逆的相转变，比较接近人体温度(37℃)，当温度低于32℃时呈现液体状态，而高于该温度时则转变为固态，因此可原位注射。由此，通过ATRP技术可以制备结构规整、生物相容性良好的血管栓塞材料。

涉及到本背景技术的参考文献如下：

[1]Matsumaru，et al.Application of thermosensitive polymers as a new embolic material forintravascular neurosurgery.J.Biomater.Sci.Polymer.Edn.1996，7，795-804

[2]Li XW，et al.Thermosensitive N-isopropylacrylamide-N-propylacrylamide-vinylpyrrolidone terpolymers：Synthesis，characterization and preliminary application as embolicagents.Biomaterials，2005，26(34)，7002-7011

[3]Zhiqiang Cao，et al.N-Isopropylacrylamide/2-Hydroxyethyl Methacrylate Star DiblockCopolymers：Synthesis and Thermoresponsive Behavior.Macromol.Chem.Phys.2006，207，2329-2335

发明内容

本发明的目的在于利用两步法原子转移自由基聚合技术制备MPC-b-NIPAM二嵌段星型共聚物，该共聚物被设计用来作为血管栓塞剂；以该方法制备的共聚物分子结构规整，该共聚物LCST接近人体温度，且具有快速响应性以及良好的保水性和生物相容性等特点。