[发明专利]2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成抗病毒医药羰环核苷类的中间体的制备， 更具体地说，它涉及一种2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法。

背景技术

2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮是合成抗病毒药物羰环核苷的中 间体，羰环核苷具有将构成核苷的呋喃环中的氧原子用亚甲基取代结 构，因它的结构与天然核苷十分相似，所以可作为生物体各种酶的母 体、抑制剂等，因它不具有糖苷键，不能被磷酸化酶，水化酶等分解， 代谢途径和天然核苷也不一样，具有多种多样的生理活性，例如菌代 谢物羰环二磷酸腺苷作为芒霉素(Aristeromycin)是众所周知的。

2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮是作为羰环核苷中的羰环部分2 α，3α-二羰基-4β-氨环戊基-1β-甲醇或顺式-4-氨环戊基-2-烯-1 β-甲醇等化学合成中间体而最常用的化合物。

已有的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮制备方法有两种。

第一种方法：将环戊二烯和p-甲苯基氰化磺酰环加成得到中间 体3-p-甲苯基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯，再用醋酸除去3位的 甲苯磺酸基制备2-氮双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(R.Vince etal.， J.Org.chem，43，2311(1978))。

存在的缺点是：

1、环戊二烯的用量是p-甲苯氰化磺酰1 5～35倍摩尔量；

2、分解中间体，醋酸必须过量5～23倍，同时产生大量的热 量，使反应温度升高，产生副产物，收率降低；

3、从安全和经济的角度来分析，不能满足工业化的要求。

第二种方法：

此法分二步：在反应瓶中加入水、氯代甲烷和苯亚磺酸二水钠 盐，通入气态氯氰后继续搅拌反应30分钟后分出有机相，向水层加 入氯代甲烷萃取后，合并萃取液用无水硫酸镁干燥后过滤除去硫酸 镁，减压蒸出氯代甲烷，得到苯基氰化磺酰；在反应瓶中加入环戊二 烯、甲苯，在保温的条件下滴加苯基氰化磺酰，搅拌反应30分钟制 得中间体，放入滴液漏斗中备用；在反应瓶中加水、乙腈，在8～13 ℃下同时滴加上述中间体和25％NaOH水溶液，控制pH值3～3.5，反 应后再中和至pH值为7.5。最后经过分液、萃取、蒸馏除去溶剂， 制得含量95％、肤色的2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。

存在的缺点是：

1、采用的原料价格昂贵造成产品的制备成本高；

2、苯基氰化磺酰、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮中间体必须 分步精制纯化，造成工艺过程复杂；

3、最终产品含量95％，不能满足制药要求，难以实现工业化。

发明内容

本发明的目的是克服了上述已有制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯 -3-酮方法存在的不足，提供一种一是原料来源丰富、价格低廉；二是 合成工艺简单、可行；三是产品纯度高、制造成本低、生产能耗低； 四是三废少、有利于工业化生产的一种制备2-氮杂双环[2.2.1]庚-5- 烯-3-酮的方法。

本发明通过下述技术方案予以实现：

1、在装有无水亚硫酸钠、碳酸氢钠水溶液的反应器中，滴加甲 基磺酰氯，在0～60℃下反应2～4小时后加入醚类溶剂，控温10～ 60℃加入氯化氰，反应4-6小时后，滴加环戊二烯，控制反应液pH 值1.5～3，反应3～5小时，再用氢氧化钠调节pH值为7～9，反应 结束；静置，分出醚类溶剂，用定量氯代甲烷分次萃取2-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-烯-3-酮，蒸馏回收氯代甲烷，制得粗品。用活性炭脱色， 醚类溶剂重结晶，制得2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。

2、产品结构式及分子式是：

结构式

分子式

C₆H₇NO

3、合成路线