[发明专利]适合药用的阿立哌唑晶型、制备方法及药物组合物

说明书

技术领域

本发明主要涉及阿立哌唑(Aripiprazole)的一种适合药用的晶型：阿立哌唑晶型I，其制备方法及药物组合物。

背景技术

阿立哌唑，其化学名为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹诺酮，属喹诺酮衍生物，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。化学结构式为：

根据已有的研究，阿立哌唑是一种多晶型的物质，通过结晶溶剂、结晶方式、干燥条件等的改变，可以得到不同的晶型。关于阿立哌唑的晶型，WO 03/026659公开了第四届日本-韩国分离技术研讨会讨论集(1996年10月6～8日)描述的I型晶与II型晶。I型晶可以通过从乙醇溶液中结晶或通过于80℃加热阿立哌唑水合物制备，但由此方法得到的阿立哌唑酐结晶具有明显的吸湿性；II型晶可以通过于130℃～140℃下加热I型阿立哌唑晶体15小时制备，但该工艺不能容易的以良好的可重复性的工业规模制备高纯度的阿立哌唑酐II型晶。该专利同时公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型，其中，吸湿性低的适用于药物制剂的无水阿立哌唑结晶B的制备，需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A，然后将其通过特定的加热程序，如在100℃加热18小时后，在120℃加热3小时而制得。该方法工艺繁琐，过程复杂，耗时耗能不利于产品大规模工业化生产。CN1760183A描述了阿立哌唑的α、β晶型，其α晶型为阿立哌唑的1/2乙醇溶剂化物，对于干燥及加工制剂过程有一定限制，不适于制剂成药；而β晶型需要先制备α晶型后通过特定的条件制得，过程同样不适于大规模工业化生产。

根据公知常识，多晶型化合物中有的晶型是稳定型，其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性好；有的晶型是亚稳定型。一般而言，同一药物的不同晶型中，亚稳定型晶型的生物利用度较高。(《中国新药与临床杂志》，2003，22(10)：615-620)经过研究，我们发现了阿立哌唑的一种新的低吸湿性的、适合药用的亚稳态晶型，其在制备过程、制剂加工过程、储存运输过程中稳定性高，不发生转晶现象。这种新晶型制备过程简单，重现性好，易于工业化大生产。

发明内容

本发明的第一目的在于提供了一种低吸湿性的适合药用的阿立哌唑新晶型I。

本发明的第二目的在于提供了阿立哌唑新晶型I的制备方法。

本发明的第三目的在于提供了含有阿立哌唑新晶型I与一种或多种药学上可接受的载体形成的药物组合物。

本发明所提供的阿立哌唑新晶型I的特征在于：具有与图1所示的粉末X-射线衍射光谱相同的粉末X-射线衍射光谱。具体地，它们的特征峰在：2θ＝11.0°、14.3°、16.6°、19.3°、20.3°、22.1°；具有与图2所示的差示热量扫描分析图谱相同的差示热量扫描分析图谱，具体地，具有140.7℃、151.2℃处的吸热峰(升温速率：10℃/min)；具有在IR(KBr)2944、2814、1677、1627、1448、1377、1172、960、780cm^-1处的特定的红外吸收谱带；熔点范围为137～140℃(显微热台法测定)。

本发明所提供的阿立哌唑新晶型I具有低吸湿性。将所述的该晶型药物物质于保持在60℃温度与100％湿度水平的干燥器中放置24h后，其吸湿性不大于0.3％或更小。

阿立哌唑晶型I的制备只需通过乙酸乙酯/乙醇或乙酸乙酯/乙醇与其它有机溶剂形成的均相体系的混合溶剂搅拌状态下重结晶阿立哌唑，采用常压干燥的方式即可获得，于60～120℃，常压干燥2～50小时，优选80℃干燥24小时或120℃干燥5小时；也可采用减压干燥的方式获得，于40～90℃，减压干燥5～48小时，优选60℃干燥20小时。

所采用的作为起始原料的阿立哌唑可以按照中国专利CN1304373C记载的方法制备，可以是纯品或粗品；也可以包括各种晶型，如WO 03/026659种所阐述的I型晶与II型晶，B、C、D、E、F、G各种晶型或其混合物等。

制备本发明所述的阿立哌唑晶型I时，采用的结晶溶剂可以是乙酸乙酯/乙醇的混合溶剂，其体积比为1∶1；也可以是乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)与其他溶剂形成均相体系的混合溶剂，所述其他溶剂包括丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醚、异丙醇、正丙醇、异丁醇、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷。优选丙酮、四氢呋喃、甲醇或乙醚。这些有机溶剂与乙酸乙酯/乙醇(体积比1∶1)的体积比为1∶1～50，优选体积比为1∶5。