[发明专利]2－甲基－5－硝基咪唑－1－(3－氯－2－羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有优良抗菌、抗滴虫活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奥硝唑Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。

我们将奥硝唑Cl进行取代，筛选出新的化合物，这些化合物不同于以往文献报道的化合物。经过相应的药理和药效学试验，发现具有意想不到的效果。该类化合物比奥硝唑有更高疗效，更小副作用，更强药效。具有显著的抗菌和抗滴虫药效。

发明内容

本发明提供了通式通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，

本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(II)，加入催化剂、碱和2-吡咯烷酮，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体。

进一步说，以上制备方法中，有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，优选适用：乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；催化剂为碘化钾、碘化钠；碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺

本发明还公开了包括了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物为活性成分的抗菌、抗滴虫药物组合物。当这些组合物用于临床目的时，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠道使用或局部使用的固体、半固体、液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固体或液体，可制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂、栓剂、注射剂。

本发明还公开了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。

本发明中，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。

附图说明：

说明书附图中的化合物为2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步对本发明进行阐述。

实施例1

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入2-吡咯烷酮13g和三乙胺20g和碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体18g。

实施例2

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入2-吡咯烷酮13g和碳酸氢钠20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体20g。

实施例3

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶剂，加入2-吡咯烷酮17g和三乙胺20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体22g。

实施例4

包衣片的制备

片芯处方：

实施例2化合物     125g

乳糖              500g

淀粉              400g

羟丙纤维素        40g

10％聚维酮        适量

硬脂酸镁          5g

取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥，压片制成1000片片芯。

包衣液处方

欧巴代5g，80％乙醇适量包衣。

实施例5

胶囊剂的制备：