[发明专利]一种S-四氢糠酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性药物制备。尤其涉及手性药物中间体光学纯S-四氢糠酸的制备方法。

背景技术

S-四氢糠酸是很多手性药物的关键中间体，如抗高血压药物特拉唑嗪就是以S-四氢糠酸作为重要的中间体。通常混旋的四氢糠酸可以由糠醛方便地合成，但由于四氢糠酸的拆分比较困难，另外由于四氢糠酸水溶性大，分离较为困难，所以收率比较低。

Can.J.Chem.61，13836，1983首先报道了一种拆分方法，使用的是毒性很大，并且比较昂贵的马钱子碱作为拆分剂，拆分收率和拆分剂回收率也不高。中国专利CN1176963，1998报道了使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作为拆分剂能一次拆分得到e.e.值合格的产品，必须经过多次重结晶才能得到合格产品。并且这种拆分剂需要使用者制备，原料又是合成氯霉素的副产物，商业化采购比较困难。Chem.Eur.J.4，1621，1998报道了使用二苯甲酰酒石酸作为拆分剂拆分的方法，虽然收率较好，但要使用很多的氧化钙，三废问题严重。另外，JP01216983，1989，EP382506，1990，US4985575，1991，报道了使用α-甲基苄胺型的光学活性胺为拆分剂，该拆分剂毒性低，价格较为低廉，但由于拆分所需溶剂和条件较高，并要经过多次重结晶才能达到较高的e.e.值，同时在游离和提取过程中的损失较大，溶剂使用量大，还因拆分时丢弃大部分的混旋四 氢糠酸原料，所以成本较高。因而，寻求一种降低成本，操作简便，适宜工业化生产的的S-四氢糠酸制备方法受到关注。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种成本低，工艺简便的制备S-四氢糠酸的方法。

本发明提供了一种S-四氢糠酸的制备方法。

本发明的制备方法包括下列步骤：

(1)用R-苯乙胺和混旋四氢糠酸在溶剂中制成四氢糠酸苯乙胺盐；

(2)精制四氢糠酸苯乙胺盐，得到纯的R-苯乙胺·S-四氢糠酸盐。

(3)将四氢糠酸苯乙胺盐加入溶剂中并通氨气，得到四氢糠酸氨盐，同时回收苯乙胺；

(4)四氢糠酸氨盐调pH值为酸性，使用连续萃取法拆分提取游离的四氢糠酸，经减压蒸馏得到S-四氢糠酸成品。

另外，上述步骤拆分后的母液用氨气游离后得到R-四氢糠酸居多的副产物，再用碱消旋，得到混旋的四氢糠酸，可以作为原料重新利用。

为进一步理解本发明的内容，各步骤具体描述如下：

本发明反应步骤(1)中R-苯乙胺与四氢糠酸在溶剂中回流，然后静止降温结晶，过滤，得到四氢糠酸苯乙胺粗盐。

本发明反应步骤(1)中四氢糠酸和R-苯乙胺的摩尔配比为1∶0.5～1，以1∶0.6～0.7为佳。

本发明反应步骤(1)中所用的溶剂可以使用氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙 酮、异丙醇、乙酸乙酯等，但是经过实验发现，不同溶剂存在拆分收率不一样，或者结晶晶型有差别，与溶剂形成固结现象，难以过滤等问题，在上述溶剂中以乙酸乙酯为最好，价格便宜，无毒，易回收，并且可以形成针状结晶，收率较高。

本发明反应步骤(1)中乙酸乙酯要严格控制水分，水分不得高于1％，以水分低于0.2为好，水分过高，四氢糠酸苯乙胺盐无法析出，或者收率很低。

本发明反应步骤(1)中回流时间为1～5小时，优选为2～3小时。

本发明反应步骤(1)中反应完成后，停止搅拌，并以2～5℃/小时的速度降温，在65～70℃左右加入晶种，待温度降到25℃后离心过滤。

本发明反应步骤(2)中精制所用的溶剂是氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、甲苯等，以甲苯为优选，其毒性较小，重结晶收率高。

本发明反应步骤(2)中回流时间为2～5小时，以3～4小时为优。

本发明反应步骤(2)中以静止结晶为好，降温到25℃后过滤，如果e.e.值没有达到，可以再重复结晶。精制后的四氢糠酸苯乙胺盐ee值为98％～99％.

本发明反应步骤(3)中将精制过的四氢糠酸苯乙胺盐投入溶剂中，搅拌均匀后通入氨气，氨气饱和后过滤，得到四氢糠酸铵盐。

本发明反应步骤(3)中所用溶剂为二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯等，所用溶剂以二氯甲烷为优选。

本发明反应步骤(4)中将四氢糠酸铵盐溶解在重量比1∶1～2的水中，以盐酸调pH值＝1～1.5，然后用溶剂连续萃取得到S-四氢糠酸溶液，减压蒸馏得到合格产品S-四氢糠酸。