[发明专利]含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药化工技术领域的化合物及其制备方法，具体涉及一种含硫无环核苷膦酸类似物及其制备方法。

背景技术

自从1978年发现DHPA(以Duvira gel的商品名在捷克上市用做疱疹病毒感染的表皮用药)对多种DNA病毒和RNA病毒具有明显抑制活性以来，对无环核苷类似物的抗病毒研究相当活跃，相继推出了一系列高效低毒的药物，如阿昔洛韦(Acyclovir)、缬昔洛韦(Valciclovir)以及在2006年10月通过美国国家食品药品管理局(FDA)批准上市用于乙型肝炎治疗的Telbivudine。无环核苷膦酸类似物因其在结构上已经带有一个膦酸基团，避免了无环核苷类似物在进入细胞后必须经细胞激酶催化的膦酸化过程才能发挥抗病毒活性的步骤，在体外和体内试验中都表现出良好的选择性和抗病毒活性，对已经产生耐药的病毒也有有效的抑制作用。已有多个无环核苷膦酸类抗病毒药物上市，其中具有代表性的有阿德福韦、替诺福韦和西多福韦等。

硫在生命活动中起重要而特异的作用。天然存在的20种氨基酸中就有两种是含硫的氨基酸(半胱氨酸和甲硫氨酸)。含硫制剂用于人类的生命健康保健已经有较长历史。含硫的谷胱甘肽(Glutathione、GSH)是体内生物代谢中一种重要的抗氧剂，谷胱甘肽滴眼剂能防治轻、中度白内障的发生与发展。Barbier等人的US4876247专利中描述了含硫亚甲基二膦酸类似物，适用于治疗骨质疏松的有效的骨疾病，特别是关节炎。Ebetino等人在US5071840的专利中公开了含硫杂环取代的二膦酸，其中二膦酸取代的碳部分连接到含氮六元环杂环的碳原子上，所述的化合物适用于治疗与钙和膦酸盐异常代谢有关的疾病，特别是骨质疏松和关节炎。硫原子在核苷类抗病毒药物的研究中也占有重要地位。核苷中3’位碳原子用硫原子取代得到的拉米夫定(lamivudine，(-)-3TC)和恩曲他滨(Emtricitabine，(-)-FTC)是目前临床用于抗HIV病毒的主要药物。

经对现有技术的文献检索发现，G.King Farrington等在《Journal ofMedicinal Chemistry》(药物化学杂志1985年第28期)上发表的(“Design andSynthesis of New Transition-State Analogue Inhibitors of AspartateTranscarbamylase”)(新型天门冬氨酸转氨甲酰酶抑制剂过渡态类似物的设计与合成)，该文中设计并合成了膦酸亚甲基硫醚亚甲基丁二酸，对天门冬氨酸转氨甲酰酶表现一定的抑制活性，但是该化合物没有将核苷的重要组成部分碱基和膦酸亚甲基硫醚结合，不属于核苷膦酸类似物的研究领域。

发明内容

本发明着眼于核苷膦酸类似物的重大研究潜力，针对现有技术的不足，通过分析现有的构效关系数据，基于药物先导化合创新的电子等排原理，结合硫原子的生物活性，在已上市西多福韦和泰诺福韦的结构基础上，将侧链氧原子替换成硫原子，保留它们的膦酸基团和链接碱基的三碳烷基链，提供一种新型含膦酸亚甲基硫醚的无环核苷膦酸类似物及其合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的，

本发明所述的含硫无环核苷膦酸类似物，其结构式如下：

其中：B为五种天然碱基[腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)和胸腺嘧啶(T)]及取代碱基中的任一种，它们的结构式如下：

X为氢、羟基、氟、甲氧基、叠氮基中的任一种。

*所示碳原子为手性碳，具有两种手性对映体(R-和S-构型)。

链接碱基B和硫之间的烷基链为三碳烷基，且碱基氮原子和硫原子之间相隔两个碳原子。

本发明涉及的上述含硫无环核苷膦酸类似物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：在非质子极性溶剂中，将市购的三碳手性原料与碱基经碱催化反应得到含相应三碳烷基侧链的母链；

步骤2：对步骤1得到的母链中的碱基和烷基侧链的活泼基团进行基团保护，得到含2’-位羟基的三碳链无环核苷；

步骤3：将步骤2中得到的活性基团已保护的含2’-位羟基的三碳链无环核苷的2’-位羟基与硫化试剂反应转化成巯基；

步骤4：将含巯基的步骤3产物与预先用对甲苯磺酰基活化好的含磷酸酯侧链在碱催化下通过亲核反应连接，得到含硫的无环核苷膦酸酯；

步骤5：用三甲基溴硅烷将膦酸酯水解成膦酸，将碱基及烷基侧链的保护基团脱除得到目标化合物。