[发明专利]7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物合成，具体涉及7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)的合成方法。

背景技术：

7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(简称GCLE)是重要的抗生素原料，它是重要的半合成抗生素母核之一，继7ACA、7ADCA之后的又一新的母核，以此为先导化合物，可以制得C3位含双键、硫甲基、季铵盐等新一代头孢药物。如头孢克肟、头孢丙烯、头孢他啶。由于其3位为-CH₂Cl基，而更具活性、更易合成新的头孢菌素。

有关7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的生产方法主要有：

一、关于青霉素亚砜酯合成

(1)采用青霉素G钾盐为起始原料，先与对甲氧基苄氯酯化(或先用过氧乙酸氧化)，再经过氧乙酸氧化，生成青霉素亚砜酯。

(2)对甲氧基苄氯用对甲氧基苄醇(1)氯代而得。

(3)在氯代物合成对酯化物的相转移催化时，均采用二氯甲烷作溶剂(为了去除季胺含碱水、饱和含盐水)。

(4)过氧乙醇氧化的后处理中，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，碱水洗涤、饱和盐水洗涤，除去二氯甲烷，再用乙醇结晶。

收率90％，含量94％。

二、关于交换物(氮杂丁酮亚磺酸中间体：)合成

1.开环(青霉素亚磺酸巯基苯并噻唑酯7)

采用二氧六环或甲苯作溶剂，在100～110℃进行，由于2-巯基苯并噻唑氧化转化率为90～95％，革去溶剂，有的用二氯甲烷溶解，有的用乙醇或异丙醇溶解。

2.交换(氮杂丁酮亚磺酸中间体9)

采用二氯甲烷、异丙醇作溶剂，但均采用先如盐酸、再加苯亚磺酸钠作交换，形成可逆反应。去除二氯甲烷，在异丙醇中或乙醇中结晶。收率60～63％，含量94％(有不溶物产生)。

三、关于GCLE合成

1.氯化

一般采用二氧六环或甲苯作溶剂，用ClO₂、次氯酸钠氯化，日本采用电解氯化，转化率一般在90％，去除溶剂，用DMF溶解。

2.闭环

在DMF溶液中，有用氨水或液氨闭环(加盐酸后)，去除DMF，加二氯甲烷溶解，再洗涤，除去二氯甲烷，用乙醇结晶，含量92～94％，收率低。

但上述各方法均未能解决GCLE收率低、工业化成本高的难题，主要不足为：

1、采用二氯甲烷作溶剂，由于料液重，又为了去除季铵盐，使用了水洗分层的繁琐操作，季铵盐残余量在60ppm，使后续反应难以高效率进行。同时投资增加，设备增多，操作复杂，又由于二氯甲烷在水中溶解度(2％)，收率降低。

2、现有方法中的“开环”一般用二氧六环或甲苯作溶剂进行开环，但由于空气氧化，2-巯基苯并噻唑已易于氧化形成DM(二硫化二苯并噻唑)，不但不参加反应，反而易形成不溶物，开环转化率在80～90％，

3、电解氯化，设备复杂，而采用二氯甲烷、次氯酸钠其他氯化剂，形成二氯三氯化合物过多。

4、闭环后难以处理，二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇大量多种溶剂采用，难以实现工业化。

发明内容：

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计生产成本低、收率高，操作简单，适宜于工业化生产的GCLE合成方法。

本发明提供了一种7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)的合成方法。本发明方法包括下列步骤：

1.酯化、氧化

1)对甲氧基苄氯合成：

【式中1：对甲氧基苯甲醇2：对甲氧基苄氯】

在甲苯溶液中，加入对甲氧基苯甲醇，在四丁基溴化铵及氯化锌催化下，-10～0℃下滴加30～36％盐酸，形成对甲氧基苄氯，分去盐酸层，即为对甲氧基苄氯甲苯溶液。摩尔比为对甲氧基苯甲醇:四丁基溴化铵:氯化锌:盐酸＝1:0.020:0.016:3.358

2)酯化氧化：

【式中3：青霉素G钾盐4：青霉素对甲氧基苄酯5：青霉素亚砜对甲氧基苄酯】

在上述对甲氧基苄氯甲苯溶液中，加入少量DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，分批加入青霉素G钾盐，30～32℃反应，即生成青霉素对甲氧基苄酯甲苯溶液，加水，分去水层(含DMF)

摩尔比为青霉素G钾盐:对甲氧基苄氯:四丁基溴化铵＝1:1.08:0.115